Viral Hepatit Tanı ve
Tedavi Rehberi (Konsensus Toplantısı Ön Raporu)

Görüş ve Önerileriniz

VİRAL HEPATİT TANI VE TEDAVİ REHBERİ

Viral Hepatitle Savaşım Derneği
Viral Hepatit Tanı ve Tedavi Konsensus Toplantısı Ön Raporu

ÖNSÖZ

Bilindiği gibi, kronik viral hepatitlerin tanısı ve tedavisi, her geçen gün yeni gelişmeler doğrultusunda daha karmaşık ve daha pahalı hale gelmeketedir. Derneğimiz Yönetim Kurulu, uzun süreden beri bize üyelerimizden gelen talepler sonucu ve Maliye Bakanlığı’nın Bütçe Uygulama Talimatları’nı etkileyebilecek bir somut bilimsel kaynak oluşmasının yararlı olacağı düşüncesiyle, bir konsensus toplantısı organize etme kararı aldı. Konsensus toplantısının nasıl düzenleneceği konusunda her türlü hassasiyet gözönüne alınmaya çalışıldı. Bu düşünceyle, konuyla ilgili derneklere başvuruldu; bu derneklerden konsensus toplantısına temsilci göndermeleri istendi. Sonuçta bu toplantı, Gastroenteroloji, Enfeksiyon Hastalıkları ve Çocuk Hastalıkları derneklerinden gönderilen eşit sayıda temsilci ile gerçekleştirildi. Yaklaşık iki ay süren ön hazırlık aşamasından sonra, viral hepatitlerin tedavisinde piyasada ürünleri olan dört ticari firmanın eşit oranda üstlendikleri sponsorlukları ile yapılan, 17-19 Eylül 2004 Antalya’da çok başarılı geçen toplantıda, yoğun bir çalışma ile her konu iki kez tartışılarak bir Konsensus (Rehber) oluşturuldu. Sonuçta, elinizdeki yazılı metin ortaya çıktı.
Dinamik bir konu olması nedeniyle rehberimizin periyodik olarak gözden geçirmeyi ve gerektiğinde yeniden basmayı planladık. Elinizdeki rehberin, bir ön rapor çalışması olarak kabul edilebilecek bu ilk baskısı, çalışmaya katılanların dışında, konuyla ilgili herkesin görüşüne, katkısına ve eleştirisine açık bir yapılanma içinde olma düşüncemiz doğrultusunda, derneğimizin web sitesinde de (www.vhsd.org) yer alacaktır. Yazışma adresi ve/veya elektronik posta ile bildirilecek görüş, katkı ve eleştiriler çerçevesinde bu rehber kitapçık, bilimsel içerik ve format olarak yeniden düzenlenebilecektir. Rehber, çok sayıda katılımcının olacağı 7. Ulusal Viral Hepatit Kongresi öncesi 24 Kasım 2004 tarihinde de tüm katılımcıların tartışmasına açılmış olacaktır.
Sonuç olarak, konsensus toplantılarına katılamayan meslektaşlarımızın tümünün görüş ve eleştirilerine açık olduğumuzu belirtir, bu çalışmada emeği geçen herkese teşekkür ederiz.

VHSD Yönetim Kurulu

HEPATİT B İNFEKSİYONUNDA TANI VE TEDAVİ

Hangi hastalar olası hepatit B infeksiyonu yönünden incelenmelidir?

• Hiperendemik bölgelerde doğan kişiler
• Homoseksüeller
• İntravenöz ilaç kullanma alışkanlığı olanlar
• Diyaliz hastaları
• “Human immunodeficiency virus” (HIV) ile infekte olanlar
• Gebeler
• Hepatit B virusu (HBV) ile infekte kişilerin yakınları, aynı evde yaşayanlar ve bu insanlarla cinsel ilişkisi olanlar

Serumunda HBsAg pozitifliği saptanan bir hastada başlangıç incelemeleri neler olmalıdır?

KHB infeksiyonu son derece değişken bir seyir ve klinik sonuçlara sahip olduğu için bu hastalarda başlangıç değerlerini bilmek ve incelemek hastalığın izlenmesinde büyük öneme sahiptir. Bu amaçla:
• Ayrıntılı bir anamnez alınmalı ve fizik muayene yapılmalıdır.
• Hepatit B infeksiyonu ve hepatosellüler kanser (HSK) için aile öyküsünün araştırılmalıdır.
• Karaciğer hastalığının şiddetinin belirlenmesi için rutin karaciğer fonksiyon testleri çalışılmalıdır.
• Serolojik testler (HBeAg, anti-HBe, anti-HBc IgM) çalışılmalıdır
• Koinfeksiyonlar (hepatit D, hepatit C ve HIV infeksiyonları) araştırılmalıdır
• Viral replikasyonun belirlenmek için virolojik testler (HBV-DNA) çalışılmalıdır.
• Abdominal ultrasonografi yapılmalıdır.
• Bulaşın engelenmesi için hastaya önerilerde bulunulmalıdır.
• Hastaya HBV infeksiyonunun doğal seyri ve hastalığın prognozu ayrıntılı biçimde anlatılmalıdır.
• Seksüel partnerler ve aile içi bireyler aşılanmalıdır.
• İntermitan veya persistan ALT yüksekliği olan hastalarda karaciğer biyopsisi yapılmalıdır.

Akut hepatit B (AHB) infeksiyonu nasıl tedavi edilmelidir?

AHB infeksiyonunda semptomlara yönelik destek tedavisi yapılmalıdır.
Diyet:
• Diyet kısıtlamasına gerek yoktur.
• Klinik ve biyokimyasal iyileşme sağlanana kadar alkol alımı, başta analjezik, trankilizan ve sedatifler olmak üzere hepatotoksik ilaç kullanımı yasaklanmalıdır.
İzlem:
• Olguların büyük kısmı hastaneye yatırılmadan izlenebilir. Yatak istirahati tartışmalı bir konu olmakla birlikte hastaneye yatış endikasyonu olan olgularda ve 40 yaş üzerinde önerilir. Ciddi bulantı-kusması, mental durum değişikliği, hepatik ensefalopati kliniği olan olgular, biyokimyasal olarak bilirubin düzeyi 15-20 mg/dL’nin, protrombin zamanı 17 sn’nin üzerinde olanlar, protrombin zamanı ve bilirubin değerleri 2-3 haftalık plato halinde seyrederken transaminazlarda hızlı düşüş halinde olan olgular hastanede yatırılarak izlenmelidir.
• Semptomatik hastalarda ağır egzersizler engellenmelidir.
• Ciddi kusması olan olgulara metoklopramid ve sıvı-elektrolit tedavisi yapılmalıdır.

Akut fulminan hepatit B infeksiyonu nasıl tedavi edilmelidir?

Karaciğer transplantasyonu yapılmazsa akut karaciğer yetmezliği (AKY) olan hastaların çoğunda ölüm meydana gelir. Bu hastalar yoğun bakım ünitesinde takip edilmelidir.
Destek tedavisi: Karaciğerin rejenerasyonu için destek tedavisi verilmelidir. Sıvı ve elektrolit dengesi düzenlenmelidir. Verilen sıvının çoğunluğunu dekstroz veya yüksek kalorili enteral besinler oluşturmalıdır. Glukoz düzeyi 4 mmol/L’nin (60 mg/dL) üzerinde tutulmalı ve hipoglisemi ile mücadele edilmelidir. Gastrointestinal kanamalar sık olup, mide asit sekresyonunu azaltıcı ve/veya mukoza koruyucu ilaçlar kullanılmalıdır. Enteral beslenmeye erken geçilmeli, ventilasyon desteği (grade III ve IV’de serebral ödem riski nedeni ile elektif ventilasyon) sağlanmalı, akut respitatuvar distres sendromu ve kardiyak bozuklukların tedavisi verilmelidir.
İnfeksiyon tedavisi: İnfeksiyon sık görülmekte olup AKY olgularının %11’inde ölüm nedeni sepsistir. İlk hafta gram pozitifler ağırlıklı olarak bakteriyel infeksiyonlar, iki hafta sonra fungal infeksiyonlar gelişir. Bu nedenle kültürler ve mikrobiyolojik incelemeler için uygun materyaller alındıktan sonra, ampirik olarak uygun antibiyotikler /antifungaller başlanmalı ve kültür sonuçlarına göre antimikrobiyal tedavi planı tekrar gözden geçirilmelidir.
Koagülasyon bozukluğu tedavisi: Koagülasyon bozukluğu ciddi ise (protrombin zamanı > 60 sn) taze donmuş plazma, kriyopresipitat ve K vitamini verilmelidir.
Serebral ödem: Grade IV ensefalopatili hastaların %80’inde serebral ödem gelişir ve bu tablo hastaların %30-50’sinde ölüm nedenidir. Kafa içi basıncı monitörize edilmeli, kafa içi basınç artışına neden  kaldırılmalıdır, hiperventilasyon ortaolan davranışlardan kaçınmalıdır: Baş 20 derecede tutulmalıdır. Sıvı kısıtlaması ve intravenöz mannitol (0.5 g/kg 4-6 saatte) kısa vadede yardımcı olabilir. Hipotermi son zamanlarda beyin ödemi için önerilen bir tedavi şeklidir.
Antiviral tedavi: Lamivudin ve adefovir dipivoksil HBV replikasyonunu inhibe ederek serum HBV-DNA düzeylerinde hızlı bir şekilde azalmaya neden olur. İnterferon alfa immünstimülan etkisi nedeni ile fulminan hepatit B infeksiyonunda tehlikeli olabilir.
Karaciğer transplantasyonu: Mümkün olan olgularda en iyi tedavi yöntemidir.

Kronik hepatit B (KHB) infeksiyonu nasıl izlenmelidir?
İnaktif HBsAg taşıyıcılarında strateji ne olmalıdır?

• Hasta 6-12 ay aralıklarla izlenmelidir.
• Transaminazlarda yükselme saptanırsa HBV-DNA bakılmalıdır.
- HBV-DNA < 10⁴ kopya/mL ise diğer transaminaz yüksekliği nedenleri ekarte edilmelidir.
- HBV-DNA ≥ 10⁴ kopya/mL ise karaciğer biyopsisi yapılmalıdır.
- Biyopside nekroinflamatuvar aktivite ≥ 4 ise tedavi verilmelidir.
- Biyopside nekroinflamatuvar aktivite < 4 ise biyopsi her beş yılda bir tekrarlanmalıdır.
Hasta 6-12 ay aralıklarla izlenmelidir. İzlem sırasında hepatosellüler kanser (HSK) yönünden de alfafetoprotein düzeyi takip edilmeli ve abdominal ultrasonografi yapılmalıdır.
• Yüksek serum HBV-DNA düzeyine sahip ancak normal alanin aminotransferaz (ALT)
düzeyleri olan HBeAg pozitif hastalar: Bu hastalar 3-6 aylık aralıklarla izlenmelidir. ALT düzeyi yükseldikten sonraki 3-6 aylık izlem periyodunda, HBeAg pozitifliği devam ediyorsa ve serum HBV-DNA düzeyi >10⁵ kopya/mL ise karaciğer biyopsisi yapılmalıdır. Biyopside nekroinflamatuvar aktivite ≥ 4 ise antiviral tedavi düşünülmelidir.
• KHB infeksiyonu olan hastalarda izlem:
- ALT düzeyleri yükselmiş olan HBeAg pozitif hastalarda spontan HbeAg serokonversiyonu
olabileceğinden tedavi kararı verilmeden önce 3-6 aylık izlem önerilmelidir.
- KHB infeksiyonu kriterlerine uyan hastalarda (serum HBV-DNA düzeyi > 10⁵ kopya/mL
ve persistan veya intermitan ALT yüksekliği) karaciğer biyopsisi düşünülmelidir.
• HSK için izlem:
- Yüksek oranda HSK gelişme riskine sahip kronik HBsAg taşıyıcıları (örn; 45 yaş üstü
erkekler, sirotik hastalar, HSK için aile öyküsü olanlar, infeksiyon başlangıcı perinatal veya
erken çocukluk döneminde olanlar) periyodik olarak 3-6 ayda bir hem alfafetoprotein , hem
de abdominal ultrasonografi ile takip edilmelidir.
- Yeterli kanıt olmasa da endemik bölgelerdeki düşük riskli kronik HBsAg taşıyıcılarında
periyodik olarak alfafetoprotein düzeylerinin izlenmesi düşünülmelidir.

KHB infeksiyonunda kimler tedavi edilmelidir?

• HBsAg pozitif, HBV-DNA ≥ 10⁵ kopya/mL (aktif HBV replikasyonu) ve karaciğer biyopsisinde nekroinflamatuvar aktivitesi ≥ 4 olan, serum ALT düzeyi normalin iki katından yüksek bulunan hastalar tedavi edilmelidir.
• HBeAg pozitif hastalar 6 ay izlenmeli ve yukarıdaki bulguların varlığında tedavi edilmelidir.
• HBeAg negatif kronik hepatitli hastalarda beklemeye gerek yoktur, ancak bu hastalarda HBV replikasyonuna işaret eden bir bulgu (HBV-DNA < 10⁴ kopya/mL) yoksa karaciğer hasarına sebep olabilecek diğer nedenler düşünülmelidir.
• Hafif şiddette kronik hepatiti olan hastalar belirli aralıklarla izlenmelidir.
• Kompanse sirozu olan hastalar yukarıdaki öneriler doğrultusunda tedavi edilmelidir.
• Dekompanse sirozu olan hastaların tedavisi gerektiğinde karaciğer transplantasyonu yapılabilecek merkezlerde, viral hepatit tedavisinde uzmanlaşmış hekimler tarafından yapılmalıdır.
• Hepatit B infeksiyonuna bağlı ektrahepatik hastalığı olanlarda, aktif HBV replikasyonu varsa antiviral tedavi düşünülmelidir.
• Hepatit C koinfeksiyonu ve aktif HBV replikasyonu olan hastaların tedavisinde her iki hastalığa da etkili ilaçlar tercih edilmelidir.
• HIV ile koinfekte olan ve tedavi endikasyonu bulunan KHB infeksiyonlu hastalarda eğer immün sistem antiretroviral tedaviyle (“higly active antiretroviral therapy”) korunabilmişse antiviral tedavi düşünülmelidir. Uygulanan KHB tedavisinin antiretroviral tedavi üzerine olumsuz etkisi olmamalıdır.
• İnaktif HBsAg taşıyıcılarında tedavi endikasyonu yoktur, ancak kortikosteroid içeren immünsupresif ve kanser tedavisi alacak inaktif HBsAg taşıyıcıları tedavi edilmelidir.

HBV-DNA pozitif, HBeAg pozitif, ALT’si normal olgularda strateji ne olmalıdır ?

Bu tür hastalar 3-6 ay aralıklarla tedavisiz izlenmelidir.
• ALT yüksekliği (normalin üst sınırının iki katından daha fazla) saptanırsa ve 6 aydan fazla devam ederse karaciğer biyopsisi yapılmalıdır.
• Biyopside nekroinflamatuvar aktivite ≥ 4 ise tedavi başlanmalıdır. Tedavide interferon alfa, lamivudin veya adevofir dipivoksil kullanılabilir.
• Nekroinflamatuvar aktivite < 4 ise biyopsi beş yılda bir tekrarlanır. Hasta 3-6 ay aralıklarla izlenmeye devam edilmeli ve ayrıca HSK yönünden de izlenmelidir.

HBeAg pozitif kronik aktif hepatitli hastalarda tedavi ne olmalıdır?

Tedavide interferon alfa, lamivudin veya adevofir dipivoksil kullanılabilir.

HBe Ag negatif kronik aktif hepatitli hastalarda tedavi ne olmalıdır?

Tedavide interferon alfa, lamivudin veya adevofir dipivoksil kullanılabilir.

KHB infeksiyonunun tedavi süresi ve ilaçların dozları ne olmalıdır?

• İnterferon alfa erişkinlerde günlük 4.5-5 MÜ veya haftada üç kez 9-10 MÜ kullanılır. Tedavi süresi HBeAg pozitif KHB infeksiyonu için 4-6 ay, HBeAg negatif olanlar için en az 12 aydır.
• Lamivudin normal böbrek fonksiyonlu ve HIV koinfeksiyonu olmayan erişkinlerde günlük 100 mg dozunda kullanılır.
- HBeAg pozitif KHB infeksiyonunda tedavi sonrası relaps gelişmesini önlemek
amacıyla, tedaviye HBeAg serokonversiyonu gerçekleştikten sonra 3-6 ay daha devam
edilmelidir. Serokonversiyon gelişmeyen hastalarda ise direnç gelişinceye kadar
tedaviye devam edilmelidir.
- HBeAg negatif KHB infeksiyonu için tedavi süresi 1 yıldan fazla olup, optimal süre
henüz tayin edilmemiştir. HIV ile koinfekte hastalar için önerilen lamivudin dozu günde
iki kez 150 mg olup diğer antiretroviral ilaçlarla birlikte alınır.
• Adefovir dipivoksilin normal böbrek fonksiyonlu erişkinlerdeki dozu günlük 10 mg’dır.
- HBeAg pozitif KHB infeksiyonlu hastalar için önerilen tedavi süresi en az 1 yıldır.
- HBeAg negatif hastalar için ise yine 1 yıldan fazla olup, tedavi süresi ile ilgili veriler
mevcut değildir. Lamivudine dirençli mutant viruslarla oluşan infeksiyonlardaki tedavi
süresi en az 1 yıldır.
• Böbrek yetmezliğinde adefovir dipivoksil ve lamivudin için kreatinin klirensine göre doz ayarlaması yapılmalıdır.
• İmmünsupresif veya sitotoksik tedavi alacak olan HBsAg taşıyıcılarının antiviral proflaksisinde, bu tedaviden önce lamivudin başlanır ve tedavi bitiminden sonraki 4-6 ay boyunca devam edilir.

İnterferon alfaya yanıtsız KHB infeksiyonlu hastalarda strateji ne olmalıdır?

Lamivudin veya adefovir dipivoksil ile tedavi yapılabilir.

Lamivudin tedavisine yanıtsız KHB infeksiyonunda tedavi ne olmalıdır?

Lamivudin tedavisine yanıt vermeyen hastalar interferon alfa ile veya adefovir dipivoksil ile tedavi edilebilir. Daha önce interferon alfaya yanıt alınamamış ise adefovir dipivoksil kullanılmalıdır.

Lamivudinin endikasyonsuz ya da erken kesilmesini takiben YMDD mutasyonu olmaksızın relaps olan hastalarda tedavi ne olmalıdır?

Böyle hastalar yeniden lamivudin ile veya interferon alfa ile tedavi edilebilirler.

KHB infeksiyonunda kombine tedavinin yeri nedir?

Kombine tedavinin monoterapiye üstünlüğü gösterilememiştir.

KHB infeksiyonunda pegileinterferonun yeri nedir ?

Pegile interferon alfa KHB infeksiyonu tedavisinde henüz ruhsatlandırılmamıştır.

HBV-DNA pozitif kompanse sirozlarda tedavi ne olmalıdır?

• Lamivudin: 100 mg/gün dozunda biyokimyasal, virolojik ve histopatolojik iyileşme sağlar. Lamivudin direnci tedavi uzadıkça artar. Böyle olgularda adefovir dipivoksil tek başına veya lamivudinle birlikte verilebilir. Tedaviye HBeAg serokonversiyonu gelişen olgularda 3-6 ay daha devam edilmelidir. Serokonversiyon gelişmeyen olgularda ise direnç gelişmediği sürece tedaviye devam edilmelidir.
• Adefovir dipivoksil: Günde 10 mg dozunda biyokimyasal, virolojik ve histopatolojik düzelme sağlanır. Lamivudine direnç gelişen hastalarda pre ve post transplant yaşam süresinde uzama sağlar.
• İnterferon alfa tedavisi: Lökosit ve trombosit değerleri normal olan hastalarda çok yakın izlem altında tutularak verilebilir. ALT alevlenmesi ve öldürücü dekompansasyon yönünden dikkatli olunmalıdır.


KHB infeksiyonu tedavisi maliyet-etkin mi?

Oluşacak komplikasyonların tedavileri de gözönüne alındığında maliyet-etkindir.


Hepatit B infeksiyonundan korunmada neler yapılmalıdır?

• HBV bulaşma yollarına karşı önlem (genel önlemler, eğitim) alınmalıdır.
- Kan donörlerinin HBsAg yönünden “enzyme immunassay” ile taraması yapılmalıdır.
- HBsAg pozitif bireyler ve bunlarla temas eden / edebilecek olanlar virusun bulaşma yolları,
oluşacak hastalığın sonuçları hakkında bilgilendirilmeli ve eğitilmelidir.
- Sağlık personeli HBsAg pozitif bireyler ve riskli materyallerle temas öncesi ve sonrası
korunma yöntemleri hakkında eğitilmelidir.
- Hastane içi bulaşmanın önlenmesine yönelik tedbirler alınmalıdır.
• Temas öncesi korunma (aktif immünizasyon):
- Yenidoğanların rutin aşılanması: HBV aşısı 10 mg (0.5 mL) dozunda doğumdan sonra ilk 72
saatte, ikinci ayın sonunda ve dokuzuncu ayın sonunda olmak üzere üç kez intramusküler yolla uygulanır.
- Risk gruplarının aşılanması:
Regüler doz: 20 mcg (1 mL), intramusküler (0, 1, 6. ay)
Yüksek doz : 40 mcg (2 mL), intramusküler (0,1, 6. ay) veya (0, 1, 2, 6. ay)
• Temas sonrası korunma (pasif + aktif immünizasyon):
- HBsAg pozitif anneden doğan bebekler: Doğumu takip eden ilk 12 saat içinde tek doz, 0.5 mL, intramusküler hepatitis B immün globulini (HBİG-200 IU/mL) uygulanır ve beraberinde farklı bir kas bölgesinden 10 mg (0.5 mL), intramusküler HBV aşısı 0, 1, 6 şeması ile başlanır. Üçüncü doz sonrası anti-HBs titresi tayin edilmelidir.
- HBsAg pozitif kanla kaza sonucu iğne batması gibi perkütan veya mukozal temas edenler, HBsAg pozitif bireyle korunmasız cinsel ilişki kuranlar: İlk 48 saat içinde (en geç 7 gün) tek doz HBİG 0.06 mL/kg intramusküler yapılmalı ve eş zamanlı olarak ve 20 mcg (1 mL) intramusküler HBV aşısı 0, 1, 6 şeması ile başlanmalıdır.


HEPATİT D İNFEKSİYONUNDA TANI VE TEDAVİ

Hepatit D koinfeksiyonunun laboratuvar tanısı nasıl koyulur?

Akut hepatit D (AHD) konfeksiyonu:
• HBsAg pozitif veya negatif
• Anti-HBc IgM pozitif
• Hepatit D virus (HDV) göstergelerinin (anti-HDV) pozitif olması ile koyulur.
Anti-HDV negatif olgularda test birkaç defa tekrarlanmalıdır. Bu olgularda aminotransferazlar aralıklı yükselme gösterir. HDV-RNA ise baştan itibaren pozitiftir. Semptomların başlangıcından itibaren 1-10 gün süre ile HDV antijeni düşük titrede serumda saptanabilir. Anti-HDV IgM semptomların başlangıcından itibaren 2-3 hafta içinde kaybolur. Eğer bu testler negatif ise immünfloresan veya immünperoksidaz deneyleri ile HDV antijenini intrasitoplazmik olarak aramak gerekir (özellikle fulminan hepatitli olgularda HDV antijen ve antikorlarını düşük titreleri nedeniyle saptamak zor olduğundan bu yöntemler kullanılmalıdır).

Hepatit D süperinfeksiyonunun laboratuvar tanısı nasıl koyulur?

AHD süperinfeksiyonu :
• HBsAg pozitif
• Anti-HBc IgM negatif
• Total anti-HDV pozitif olması ile tanı koyulur.

Kronik hepatit D (KHD) infeksiyonunda tanı nasıl konur?

KHD infeksiyonu 6 aydan daha fazla süren HDV-RNA pozitifliği ile tanımlanır.
• HBsAg pozitif
• Anti-HBc IgM negatif
• Total anti-HDV pozitif (> 1:1000)
• Kronik viral hepatit tanısı karaciğer biyopsisi ile doğrulanır.

 

Akut ve KHD infeksiyonlarının tanısındaki sorunlar nelerdir?

Anti-HDV pozitifliği hepatit D koinfeksiyonu, süperinfeksiyonu ve kronik infeksiyon ayırımında yeterli bilgi vermemektedir. HDV-RNA saptayan yöntemlerin standart olmaması, HDV antijeninin (serum ve karaciğerde) her yerde bakılamıyor olması temel sorunlardır.

AHD koinfeksiyonu ve AHD süperinfeksiyonunda HBV-DNA ile HDV-RNA arasındaki ilişki nasıldır?

Genellikle hepatit D koinfeksiyonu ve süperinfeksiyonunda hepatit B virus (HBV) replikasyonu baskılanır. Hepatit D koinfeksiyonunda HBV-DNA düzeyindeki düşme, tek başına hepatit B infeksiyonundan ve hepatit D süperinfeksiyonundan daha hızlıdır.
.
KHD infeksiyonunda HBV-DNA ile HDV-RNA arasındaki ilişki nasıldır?

Genellikle KHD infeksiyonunda HBV replikasyonu baskılanır. HBeAg pozitif bazı hasta gruplarında (“Human immunodeficiency virus” infeksiyonu, transplant hastaları, intravenöz ilaç bağımlıları gibi) HDV ve HBV replikasyonu birlikte görülebilir.

AHD ko-infeksiyonu ile süperinfeksiyonunda tedavi ve izlem nasıl olmalıdır?

Özgül tedavisi yoktur. Hepatit D koinfeksiyonunda %2-20, hepatit D süperinfeksiyonunda %10-20 oranında fulminan hepatit gelişebileceğinden, hastaların bu açıdan yakından izlenmesi gerekmektedir.

Akut fulminan hepatit D koinfeksiyonu ve süperinfeksiyonunda tedavi ve izlem nasıl olmalıdır?

Klasik fulminan hepatit tedavisi uygulanır.

KHD infeksiyonu tedavisinde tedavi prokolü ve izlem nasıl olmalıdır?
Günümüzde bu hastaların tedavisinde etkinliği saptanmış tek ilaç, haftada üç gün 9-10 MÜ dozunda, en az bir yıl süreyle kullanılan interferon alfadır. İnterferon alfa tedavisinin kontrendikasyonları, yan etkileri, takip şekli kronik hepatit B infeksiyonundaki uygulamaya benzerdir. Tedavi süresine hasta temelinde karar verilebilir. Tedaviye yanıt vermeyen hastalarda bir yıldan daha uzun süre interferon alfa kullanımını destekleyen yayınlar vardır. Lamivudin, famsiklovir gibi ilaçların etkinliği gösterilememiştir.

Tedaviye yanıt nasıl anlaşılır ve tedaviye yanıtsız olgularda izlem nasıl olmalıdır?

Biyokimyasal yanıt:
Tam yanıt: Serum alanin aminotransferaz (ALT) düzeyinin normalleşmesi
Kısmi yanıt: Serum ALT düzeyinin bazal değerlerinin yarısına düşmesi
Virolojik yanıt:
Tam yanıt: HDV-RNA negatifleşmesi
Kısmi yanıt: HDV-RNA’nın bazal seviyesine göre en az bir logaritma azalması
Histolojik yanıt: İnflamasyon ve fibroziste azalma, nekroinflamatuvar skorda iki ve üzerinde azalma olmasıdır.
Tedavide öncelikle biyokimyasal ve virolojik yanıtlar değerlendirilmelidir. Transaminazlar bir ay arayla izlenmelidir. Virolojik yanıta ise altıncı ayda bakılmalıdır. Birinci yılın sonunda biyokimyasal ve virolojik yanıt alınamayanlarda siroz ve son dönem karaciğer yetmezliğine gidiş hızlıdır. Hastaların %70’inde siroz gelişir ve ortalama 6.6 yılda hepatosellüler karsinom gelişebilir. Bu nedenle hastalar kısa aralıklarla karaciğer fonksiyon testleri, alfafetoprotein düzeyi ve abdominal ultrasonografi ile izlenmelidir.

Kombine tedavi gerekli midir? Kombinasyonlar ne olmalıdır?

Bugüne kadar yapılan kombinasyon tedavilerinin tek başına interferon alfa tedavisinden daha yararlı olduğu gösterilmemiştir.

ALT normal, HDV-RNA pozitif olgularda izlem ve tedavi nasıl olmalıdır?

Bu hastaların inaktif HBs taşıyıcılarında olduğu gibi 6 veya 12 aylık aralıklarla serum ALT düzeyi, HBsAg, anti-HBs, anti-HDV, alfafetoprotein düzeyi ve yıllık ultrasonografi incelemesi ile takibi uygundur. Bugüne kadar bu hastaların tedavisine yönelik bir çalışma bulunmamaktadır. Henüz KHD infeksiyonunda bile etkin bir tedavi yönteminin olmadığı günümüzde, sağlıklı HDV taşıyıcılarının tedavisi için girişimde bulunulması uygun değildir.

Kompanse sirozlarda KHD infeksiyonu tedavisi ve izlem nasıl olmalıdır?

Yakın izlem ile interferon alfa tedavisi denenebilir. Yan etki ve dekompansasyon riski fazladır. Gerektiğinde doz düzenlemesi ile bu durum aşılmaya çalışılır. Literatürde kompanse sirozlu KHD’li olgularda interferon alfa tedavisi ile karaciğer histolojisinde düzelme saptanan olgular yayınlanmıştır.

Karaciğer transplantasyonu sonrası relaps olan hepatit D infeksiyonunda tedavi ve izlem nasıl olmalıdır ?

Bu olgularda hepatit B infeksiyonunun izlenmesine ek olarak hepatit D infeksiyonunun göstergeleri de izlenmelidir. Hepatit B infeksiyonunun önlenmesine yönelik uygulanan tedaviler, hepatit D infeksiyonunun seyrini de olumlu yönde etkileyecektir.

SLE, diabetes mellitus ve kronik böbrek yetmezliğinde hepatit D infeksiyonunun tedavisi ve izlemi nasıl olmalıdır?

Bu hastalarda hepatit D infeksiyonunun tedavisi faklılık göstermemektedir, ancak bu hastalar daha sık aralıklarla izlenmelidir.

KHD infeksiyonunda pegile interferon alfa tedavisinin yeri nedir?
Pegile interferon alfanın hepatit D infeksiyonunda kullanımı ruhsatlı değildir. Bu konudaki araştırmalar sürmekle beraber yayınlanmış bir çalışma yoktur.

Tanıda kullanılan moleküler testler nelerdir ve bunlar için referans laboratuvarların seçimi (yapılan yerler ve kullanılan tekniklerin standardizasyonu) nasıl olmalıdır?

Serum ve karaciğer dokusundan HDV-RNA tespitinde daha kolay uygulanabilir, daha duyarlı ve kantitatif olan HDV-RNA hibridizasyon ve “Reverse transcripthase polimerase chain reaction” (RT-PCR) yöntemleri kullanılmaktadır. RT-PCR yönteminde standardizasyon henüz yoktur. Moleküler yöntemler virüs genotiplerinin belirlenmesinde de kullanılmaktadır. Ülkemizde bu testler için referans laboratuvar yoktur.

HEPATİT C İNFEKSİYONUNDA TANI ve TEDAVİ

Hepatit C infeksiyonunun tanısında kullanılan testler nelerdir?

Anti-HCV: Tarama testi olarak kullanılır. Rutin olarak anti-HCV taranmasına gerek yoktur. Bu test tanımlanmış risk faktörü saptanan olgularda yapılmalıdır. “Enzyme Immunoassay” (EIA) ile anti-HCV testi yapılması önerilenler:
• 1996 yılından önce kan ve kan ürünü transfüzyonu yapılanlar
• Kan ve kan ürünlerini sürekli kullanan hastalar (hemofili gibi)
• “Human immunodeficiency virus” (HIV) ve hepatit B virus (HBV) infeksiyonu olanlar
• Hemodiyaliz hastaları
• Kan, organ veya doku vericileri
• Organ transplantasyonu yapılanlar
• Başka bir nedenle açıklanamayan transaminaz yüksekliği olanlar
• İntravenöz ilaç kullanma alışkanlığı olanlar
• Hepatit C virusu (HCV) ile infekte anneden doğan bebekler (doğumdan 18 ay sonra)
• HCV pozitif kan ile perkütan veya mukozal teması olan sağlık çalışanları

Anti-HCV testi virüs alındıktan sonra ilk 4-10 hafta süresince ve immün sistemi baskılanmış olanlarda negatif bulunabilir.
Nükleik asit testleri: Tarama testleri ile anti-HCV pozitif bulunan hastalarda vireminin gösterilmesi gerekir. Bu amaçla HCV-RNA’nın serumda gösterilmesi esastır. HCV-RNA genellikle virus alındıktan sonra 1-2 hafta içinde saptanır. Kalitatif RNA testleri viremiyi göstermek için yeterli olmakla birlikte, tedavi planlanan hastalarda ve tedavi takibinde HCV-RNA kantitatif olarak belirlenmelidir. Kalitatif HCV-RNA testleri için alt sınır 50 IU/mL olmalıdır.
Viral genotip tayini: Hepatit C infeksiyonunda tedavi süresini ve tedaviye yanıt olasılığını belirlemek için tedavi öncesi dönemde mümkünse genotip tayini yapılmalıdır. Genotip tayini maliyet-etkindir.
Biyokimyasal testler: Tanıda biyokimyasal yöntemlerle karaciğer hasarının gösterilmesi önemlidir. Serum transaminazlarının yüksek olması genellikle inflamasyon ve fibrozis ile uyumlu olmakla birlikte, normal olması karaciğer hasarının olmadığını göstermez.
Karaciğer biyopsisi: Biyopsi karaciğer patolojilerinin diğer nedenlerinin dışlanması, nekroz ile inflamasyonun derecelendirilmesi ve fibrozisin evrelendirilmesi için gereklidir. Transaminaz düzeyleri dikkate alınmaksızın başlangıçta karaciğer biyopsisi yapılması tedaviye karar vermek için yol göstericidir.

Kronik hepatit C (KHC) infeksiyonunda tedavinin hedefleri nelerdir?

Primer amaç HCV’nin eradikasyonudur.
Sekonder amaçlar:
• Hepatik inflamasyonu azaltmak
• Kronik hepatitten siroza ilerlemeyi geciktirmek
• Hepatosellüler kanser (HSK) gelişme riskini azaltmak
• Karaciğer transplantasyonu gereksinimini azaltmak
• Ekstrahepatik belirtileri azaltmak
• Bulaşı engellemek

KHC infeksiyonunda tedaviye alınma kriterleri nelerdir?

Tedavinin uygun olduğu grup
• En az 18 yaş
• Yüksek alanin aminotransferaz (ALT) düzeyi
• Karaciğer biyopsisinde anlamlı (orta-şiddetli) nekroinflamatuvar aktivite ve fibrozis olması
• Kompanse karaciğer hastalığı (total serum bilirubini < 1.5 g/dL, INR < 1.5, albumin > 3.4 g/dL, trombosit sayısı > 75.000/mm³, hepatik ensefalopati veya asit kanıtlarının olmaması)
• Kabul edilebilir hematolojik ve biyokimyasal bulgular (hemoglobin değeri erkekler için > 13 g/dL, bayanlar için > 12 g/dL, nötrofil sayısı > 1500/mm³, kreatinin < 1.5 mg/dL)
• Depresyon tanısı alan, ancak hastalığı kontrol altında olan olgular
• Tedaviye gönüllü olmak ve tedavinin gerektirdiklerini yerine getirmek

Hasta temelinde karar verilecek durumlar
• ALT düzeyinin sürekli normal olması
• Daha önceki tedavilere (klasik interferon alfa veya klasik interferon alfa ile ribavirin kombinasyonu veya pegile interferon alfa) yanıtsız veya relaps gelişen olgular
• Alışkanlık bırakma programlarına istekli olan intravenöz ilaç ve alkol bağımlıları
• Karaciğer biyopsisinde nekroinflamatuvar aktivite ve fibrozisin olmaması veya hafif olması
• Akut hepatit C (AHC) infeksiyonu
• HIV ile koinfeksiyon
• 18 yaş altı
• Hemodiyalize bağımlı veya bağımsız kronik böbrek hastalığı
• Dekompanse siroz
• Karaciğer transplant alıcıları

KHC infeksiyonunda kalıcı virolojik yanıtı olumlu etkileyen faktörler nelerdir?

Tedavi öncesi dönem
• 40 yaş altı
• Vücut ağırlığının 75 kg’dan az olması
• Karaciğer biyopsisinde histolojik aktivitenin hafif olması
• Genotip 2 veya 3 infeksiyonu
• HCV-RNA düzeyi 2 milyon kopya/mL veya 800.000 IU/mL’nin altında olması
Tedavi dönemi
• Erken virolojik yanıt alınması
• Hastanın tedaviye uyumlu olması

KHC infeksiyonunda tedavi yanıtı nasıl değerlendirilir?

Tedavi sonu yanıt: ALT düzeylerinin normal olması biyokimyasal yanıt, HCV-RNA’nın negatifleşmesi virolojik yanıt olarak tanımlanır.
Kalıcı virolojik yanıt: Hem tedavi bitiminde hem de tedaviden sonraki 24 haftalık izlem sonunda HCV-RNA’nın negatif olmasıdır.
Erken virolojik yanıt: Tedavinin onikinci haftasında HCV-RNA düzeyinde en az iki logaritmalık azalma olması veya HCV-RNA’nın kaybolmasıdır.
Yanıtsızlık: Tedavi sonunda HCV-RNA’nın pozitif kalmasıdır.
Relaps: Tedavi sonu virolojik yanıt alınıp, tedavi kesildikten sonra HCV-RNA’nın yeniden pozitifleşmesidir.

KHC infeksiyonu olan naiv hastalar nasıl tedavi edilmelidir?

Bu hastalara kontrendikasyon yoksa pegile interferon alfa ve ribavirin kombinasyonu verilmelidir. Tedavi süresi viral genotipe bağlıdır.
Genotip 1 ile infekte hastalar: Pegile interferon alfa ve ribavirin kombinasyonu 48 hafta süreyle verilmelidir. Pegile interferon alfa subkutan yolla, haftada bir kez (peginterferon alfa-2a: 180 mcg veya peginterferon alfa-2b: 1,5 mcg/kg) ve ribavirin oral yolla, günde iki doz şeklinde  (75 kg veya altında olanlarda toplam günlük doz 1000 mg, 75 kg’dan fazla olanlarda ise 1200 mg) verilir. Tedavinin onikinci haftasında erken virolojik yanıt alınamazsa tedavi sonlandırılır.

Genotip 2 veya 3 ile infekte olgular: Pegile interferon alfa ve ribavirin kombinasyonu ile tedavi süresi 24 haftadır. Pegile interferon alfa dozları genotip 1 ile infekte hastalara uygulandığı gibidir. Ribavirinin toplam günlük dozu 800 mg’dır ve iki doz şeklinde verilir.

Tedaviye yanıtsız veya relaps olan KHC infeksiyonlu hastalar nasıl tedavi edilmelidir?

Tedaviye yanıtsızlarda veya relaps görülen hastalarda yeniden tedavi yaklaşımı için viral genotip, önceki tedaviye yanıt tipi, tedavide uygulanan ilaçlar, tedaviye uyum ve ilaç yan etkileri gibi faktörler göz önüne alınmalıdır.
Klasik interferon alfa monoterapisine yanıtsız hastalar: Bu hastalarda yeniden tedavi ile yanıt olasılığı düşüktür. Bununla birlikte pegile interferon alfa ile ribavirin kombinasyonu verilebilir.
Klasik interferon alfa monoterapisi sonrası relaps görülen hastalar: Pegile interferon alfa ile ribavirin kombinasyonu verilmelidir. Bu hastalara tekrar klasik interferon alfa tedavisi verilmesine gerek yoktur.
Klasik interferon alfa ile ribavirin kombinasyonuna yanıtsız hastalar: Seçeneklerden biri hastanın izlenmesi diğeri ise pegile interferon alfa ve ribavirin kombinasyonu ile tedavi yapılmasıdır. Bu olgularda tedaviye yanıt olasılığı düşüktür. Tedavi verilmesi planlanan olgularda tedavi 48 hafta sürdürülmelidir.
Klasik interferon alfa ile ribavirin kombinasyonu sonrası relaps gelişen hastalar: Pegile interferon alfa ve ribavirin tedavisi yapılabilir. Tedavi süresi 48 hafta olmalıdır.
Pegile interferon alfa ile ribavirin kombinasyonuna yanıtsız veya relaps gelişen hastalar:
Özellikle relaps gelişen olgularda daha önce HCV-RNA düzeyinde iki logaritma veya daha fazla düşme görülmüşse veya tedaviye yanıt kriterleri göz önüne alındığında HCV-RNA negatifleşme olasılığı olan grupta yer alıyor ise uzun süreli pegile interferon alfa tedavisi yararlı olabilir. Uzun süreli tedavi komplike siroz, hiç virolojik yanıt gelişmemiş olgular ile, hafif histolojik değişiklik gösteren yanıtsız olgularda uygulanmamalıdır. Pegile interferon alfa ve ribavirin kombinasyon tedavisine yanıt alınamayan olgularda tekrar aynı kombinasyon tedavisinin verilmesi önerilmez.

ALT düzeyi normal olan hastalar tedavi edilmeli midir?

KHC infeksiyonlu hastalarının yaklaşık %30’unda ALT düzeyi sürekli normal bulunmaktadır. Bu hastaların yaklaşık %15-20’sinin karaciğer biyopsisinde ileri fibrozis ve/veya siroz bulguları saptanabilir. Fibrozis saptanan hastalar ALT düzeyi yüksek hastalarda olduğu gibi tedavi edilebilir. Tedavi kararı için karaciğer biyopsi sonuçlarına ek olarak viral genotip, hastanın yaşı, semptomlar, hepatite eşlik eden durumlar, tedavinin olası yan etkileri ve hastanın motivasyonu gibi faktörler de dikkate alınmalıdır.

Sirozlu hastalar nasıl tedavi edilmelidir?

Kompanse sirozlu hastalarda HCV-RNA pozitif ise önerilen tedavi şeması sirozu bulunmayan KHC infeksiyonlu hastalar ile aynıdır. Dekompanse sirozlu hastalar organ transplantasyon merkezlerine yönlendirilmelidir. Bu hastalarda antiviral tedavi klinik araştırma protokolleri içinde ve bu konuda deneyimli transplantasyon üniteleri ile yakın işbirliği içinde yapılabilir.

HIV ile koinfekte hastalar nasıl tedavi edilmelidir?

Bu hastalarda hepatit C infeksiyonu hızlı ilerler. Kontrendikasyon yoksa pegile interferon alfa ve ribavirin kombinasyonu 48 hafta süreyle verilmelidir. İnterferon alfa içeren tedavi protokollerinde genellikle tedaviye başlamadan önce antiretroviral ilaçlarla immün sistemin desteklenmesi önerilmektedir. Hastalar ilaç yan etkileri ve ilaç etkileşimleri açısından çok yakın izlem altında tutulmalıdır.

HCV ile ilişkili ekstrahepatik durumlarda tedavi uygulanmalı mıdır?

Ekstrahepatik klinik tablolardan semptomatik kriyoglobulinemi, membranoproliferatif glomerülonefrit ve vaskülitlerde hastalığa yönelik tedavilerin yanısıra hepatit C infeksiyonuna yönelik tedaviler de verilebilir.

AHC infeksiyonu nasıl tedavi edilmelidir?

Semptomatik AHC infeksiyonlu olgularda olası spontan virüs klirensi nedeniyle 2-4 ay süreyle beklenmelidir. HCV-RNA’sı negatifleşmeyen olgular ile asemptomatik olgular en az 24 hafta süreyle klasik interferon alfa veya pegile interferon alfa ile tedavi edilmelidir.

Tedavi verilen hastalarda izlem nasıl olmalıdır?
 Tedavi öncesi eşlik eden durumlara ilişkin yapılması gereken tetkikler:
• Hepatit A virus serolojisi
• HBV serolojisi
• HIV serolojisi
• Tiroid fonksiyon testleri
• ANA, anti-SMA ve anti-LKM1
• Serum kreatinini ve proteinüri
• Kan şekeri ve lipit profili
• Ferritin ve transferin satürasyonu
• Kadın hastalar için gebelik testi
• Kalp hastası olan ve 50 yaş üzerindeki hastalar için oftalmolojik muayene
• Psikiyatrik değerlendirme


Biyokimyasal izlem: Tedavi boyunca her ay, tedaviden sonra ilk altı ay süresince iki ayda bir, daha sonra yılda bir ya da iki kez transaminazlara bakılmalıdır.
Virolojik izlem: Genotip 1 ile infekte hastalarda başlangıçta kantitatif HCV-RNA düzeyi tespit edildikten sonra, onikinci haftada, tedavi sonunda ve tedavi bittikten sonraki yirmidördüncü haftada tekrar HCV-RNA bakılmalıdır. Genotip 2 veya 3 ile infekte olgularda ise tedavinin başında, tedavi bittikten sonra ve tedavi kesildikten sonraki yirmidördüncü haftada HCV-RNA testi yapılmalıdır.
Tedaviye ilişkin yan etkilerin izlemi: Tiroid fonksiyon testlerine üç ayda bir, eğer daha önce fonksiyon bozukluğu saptanmışsa ayda bir bakılmalıdır. Hematolojik yan etkiler için ilk ay her hafta, daha sonra ayda bir tam kan sayımı yapılmalıdır. Tedavi alan kadın ve erkeklerin tedavi süresince ve tedavi bittikten altı ay sonrasına kadar güvenli bir gebelikten korunma yöntemine mutlaka uymaları konusunda uyarılmaları gereklidir.

Tedavi verilmeyen hastalarda izlem nasıl olmalıdır?

Tedavi verilen hastalardaki tedavi öncesi değerlendirmelerin tümü bu hastalar için de geçerlidir. Her altı ayda bir tam kan sayımı, eritrosit sedimantasyon hızı ve transaminaz düzeylerine bakılmalıdır. İzlemin sıklığı ve şekli tanıda saptanan hepatitin şiddetine bağlıdır. ALT düzeyinde herhangi bir yükselme durumunda diğer potansiyel nedenler araştırılmalıdır. Daha önceki biyopside fibrozis bulguları olmayan hastalarda karaciğer biyopsisi hastalığın takibinde kullanılabilir. Böyle hastalarda ALT düzeyinde yükselme veya fibrozise eğilimi artıran başka bir faktör yoksa beş yıldan önce karaciğer biyopsisi yapılması önerilmez. Transaminaz düzeyi normal ve karaciğer biyopsisi yapılmayan olgularda transaminaz düzeyleri artarsa, özellikle de tedavi düşünülüyorsa biyopsi yapılmalıdır. Karaciğer biyopsisi ile doğrulanmış veya doğrulanmamış sirozu olanlarda dekompansasyon veya HSK açısından mutlaka izlem yapılmalıdır. Bu açıdan belirlenmiş bir protokol olmamakla birlikte, 3-6 ayda bir abdominal ultrasonografi yapılmalı ve alfafetoprotein düzeyi saptanmalıdır. Ayrıca her 1-4 yılda bir üst gastrointestinal sistem endoskopisi yapılması önerilmektedir.

Hepatit C infeksiyonundan korunmak için neler yapılmalıdır?
• İnfekte olanlar etkenin bulaş yolları başta olmak üzere hastalık hakkında bilgilendirilmelidir.
• HCV ile infekte kişiyle aynı evde kalanlar hastanın traş malzemeleri, diş fırçası gibi kanla kontamine olma riski olan kişisel malzemelerini kullanmama konusunda uyarılmalıdır.
• HCV’nin cinsel ilişki ile bulaşma oranı düşük olduğu için heteroseksüel tek eşlilerde kondom gibi bariyer önlemlerinin kullanılması gerekli değildir. Poligamik kişilerde ise bariyer önlemleri kullanılmalıdır.
• İntravenöz ilaç kullanma alışkanlığı olanlar ortak iğne ve enjektör paylaşımı gibi etkenin olası bulaş yolları ve korunma yöntemleri hakkında eğitilmelidir.
• Sağlık çalışanları bütün tıbbi girişimlerde evrensel infeksiyon kontrol önlemlerini uygulamalıdır.
• HCV ile infekte olan kadınlarda gebelik kontrendike değildir. İnfekte gebeden virusun bebeğe bulaşma oranı sezeryan veya vajinal yol gibi doğum şekli ile ilişkili bulunmamıştır. Bununla beraber virusun bebeğe bulaş oranını azaltmak için fötal skalp monitörizasyonuna ve membran rüptüründen sonra travayın uzamasına izin verilmemelidir. İnfekte annelerin bebeklerinde anti-HCV testi doğumdan 18 ay sonra bakılmalıdır. Daha erken dönemde tanı koyulması isteniyorsa HCV-RNA testi yapılabilir. Emzirme ile virus bebeğe bulaşmaz.
• Kan, doku ve organ vericilerinde EIA ile anti-HCV taraması yapılmalıdır.
• HCV ile infekte olanlar A ve B hepatitine karşı bağışık değillerse aşılanmaları önerilmelidir.

Hepatit C tedavisinde kullanılan ilaçların yan etkileri ve yan etkilere göre doz ayarlanması veya kesilmesi

*İnterferon alfa tedavisi için iki hafta içinde yan etkiler düzelirse optimal doza tekrar dönülür.

İnterferon alfaya bağlı yan etkileri azaltmak için parasetamol, steroid dışı antiinflamatuvar ilaçlar ve antidepresif ilaçlar kullanılabilir.

ÇOCUKLARDA KRONİK HEPATİT B İNFEKSİYONUNDA TANI VE TEDAVİ

Kimler hepatit B infeksiyonu için taranmalıdır?

• Yüksek endemik bölgelerde yaşayan aşılanmamış tüm çocuklar
• Hepatit B virusu (HBV) ile infekte anneden doğan çocuklar
• Ailesinde hepatit B infeksiyonu bulunan çocuklar
• Kan ve kan ürünleri alan hastalar
• Hemodiyaliz hastaları
• Akut veya kronik karaciğer hastalığı bulunanlar
• İntravenöz ilaç bağımlısı çocuklar
• Kemoterapi alan hastalar veya kronik hastalığı nedeniyle hastaneye bağımlı olan çocuklar
• Organ transplantasyon adayları

Hepatit B infeksiyonu tanısında kullanılan tarama testleri nelerdir?

• HBsAg
• Anti-HBc IgG
• Anti-HBs

Tarama testi pozitif olan kronik hepatit B (KHB) infeksiyonu tanısında ve hastanın değerlendirilmesinde kullanılan testler nelerdir?

• Serolojik testler: HBsAg, HBeAg, anti-HBe, anti-HBc IgG, anti-HBs, HBV-DNA (kantitatif)
• Karaciğer fonksiyon testleri (protrombin zamanı dahil)
• Karaciğer ultrasonografisi
• Karaciğer biyopsisi (skorlandırma yapılarak)
• Hepatit D infeksiyonu açısından hastanın değerlendirilmesi

Karaciğer hastası olan her çocuk hastaya serolojisine bakılarak gereğinde hepatit A aşısı uygulanmalıdır.

KHB infeksiyonunda tedavinin amaçları nelerdir ?

• Viral replikasyonu ve nekroinflamatuvar aktiviteyi durdurarak hastalığı baskılamak
• Uzun süreli klinik prognozu iyileştirmek
- Siroza ilerlemeyi durdurmak
- Hepatosellüler karsinom gelişmesini azaltmak
- Yaşam süresini uzatmak
- Yaşam kalitesini arttırmak

Kimler tedavi edilmelidir?

İki yaşın üzerindeki çocuklarda altı aydan uzun süredir devam eden
• Alanin aminotransferaz (ALT) > Normalin birbuçuk katı
• Histolojik aktivite indeksi (HAİ) > 4
• HBV-DNA pozitifliği olanlar

Kimler tedavi edilmemelidir?

Bugün ki tedavi modaliteleri ile:
• İmmüntolerant çocuklar (ALT normal, HAİ < 5)
• İnaktif HBsAg taşıyıcıları
Bu hastalar mutlaka izlemde tutulmalıdır. Aktif hastalık işaretleri (ALT yükselmesi, HAİ > 4) görüldüğünde tedaviye alınmaları önerilmektedir.

KHB infeksiyonunda tedavi seçenekleri nelerdir?

• İnterferon alfa: İnterferon alfa-2a, interferon alfa-2b
• Nükleozid analogları: Lamivudin


KHB infeksiyonunun tedavisinde kullanılan ilaçların dozları ve süreleri nasıldır?

Interferon alfa 2a/2b: 5-6 MU/m², subkutan, haftada üç kez, 6 ay süreyle (maksimum 10 MU)
Lamivudin: 3 mg /kg (maksimum 100 mg /gün), peroral, en az 1 yıl (serokonversiyondan sonra 6 ay)
• İnterferon alfa ve lamivudin kombinasyon tedavisinin interferon alfa monoterapisine göre kalıcı yanıt açısından üstünlüğü gösterilememiştir, ancak KHB’li çocuklarda literatürde üzerinde uzlaşılan bir tedavi modeli olmamakla birlikte kombine tedaviyi savunanlar çoğunluktadır.
• Biyopsisinde fibrozisi olan hastalarda lamivudin kullanılmalıdır.
• Özel durumlarda lamivudin monoterapisi kullanılabilir (immünsupresif hastalar ve dekompanse sirozlu hastalar)

İnterferon alfa kontrendikasyonları nelerdir?

• Dekompanse siroz
• Otoimmün hepatit ve diğer otoimmün hastalıklar
• Tedavi edilmemiş hipertiroidi hastaları
• Ağır depresyon
• Nöropsikiyatrik sendromlar
• İlaç veya alkol alışkanlığı
• İyi tedavi edilmemiş otoimmün hastalıklar
• Kemik iliği yetersizliği

KHB infeksiyonunda tedaviye iyi yanıt kriterleri nelerdir?

• Tedavi öncesi transaminaz değerlerinin normalin iki katından yüksek olması
• HBV-DNA düzeyinin düşük olması
• Hastalığın süresinin kısa olması ve siroz gelişmemiş olması
• Karaciğerde histolojik aktivitenin yüksek olması
• Anti-HBc IgM’in pozitif olması
• Tedavinin ikinci-üçüncü ayında ALT yükselmesi
• Eşlik eden diğer hastalıklar (“Human immunodeficiency vırus” infeksiyonu, böbrek yetmezliği v.b.) olmaması
• Perinatal dönemde infekte olmayanlar
• Genotip A ve B ile infekte hastalar

KHB infeksiyonunda tedaviye yanıtın izlenmesi ve değerlendirilmesi nasıl olmalıdır?

• Serolojik ve virolojik kontrol tedavi süresince ve tedavi sonrasında 6 aylık periyotlarla değerlendirilmelidir.
• Biyokimyasal göstergeler ilk 6 ayda aylık, 6-12 ay arasında üçer aylık, tedavi sonrasında altışar aylık periyotlarla izlenmelidir.
• Hematolojik parametreler ilk ay haftada bir, 2-4 ay arasında iki haftada bir, 4-6 ay arasında ayda bir, sonrasında üçer aylık periyotlarla izlenmelidir.
• Tedavi yanıtları:
Tedavi sonu yanıt
Kalıcı yanıt (tedavi bitiminden 6-12 ay sonra) olarak değerlendirilir.

Tedavi izleminde ilaç yan etkisi açısından nelere dikkat edilmelidir?

Interferon alfa yan etkileri açısından ilk ay haftada bir, 2-4 ay arasında iki haftada bir, 4-6 ay arasında ayda bir, sonrasında üçer aylık periyotlarla lökosit ve trombosit sayıları izlenmelidir:
• Trombosit sayısı 50.000/mm³ ise doz azaltılmalı veya atlanmalı, daha düşük değerlerde (<30.000/ mm³) bulunursa ilaç kesilmelidir. Absolu nötrofil sayısı 1000-1500/ mm³ ise doz azaltılmalı veya atlanmalı, daha düşük değerlerde (<1000/ mm³) tedavi kesilmelidir.
• Yüksek ateşe bağlı konvulsiyon durumunda tedavi kesilir. Yüksek ateşle seyreden infeksiyonlarda tedaviye ara verilir.
• Ciddi depresyonda tedaviye ara verilir veya kesilir.

İnaktif HBsAg taşıyıcılarında strateji ne olmalıdır?

• Tedavisiz izlenmeli, 6-12 ay ara ile transaminazlar kontrol edilmelidir.
• Ardısıra iki yüksek ALT değeri saptanırsa HBV-DNA çalışılmalıdır.
• HBV-DNA negatif ise ALT yüksekliğini yapabilecek diğer nedenler araştırılmalıdır.
• HBV-DNA pozitif ise biyopsi yapılarak HAİ sonucuna göre tedavi değerlendirilmelidir.

Tedaviye yanıtsız ve relaps gösteren hastalarda strateji ne olmalıdır?

Monoterapi uygulanmış hastalara 12 aylık tedavisiz izlem sonrasında kombine tedavi denenebilir.

HBV-DNA pozitif sirozlu hastalarda tedavi ne olmalıdır?

Dekompanse sirozlularda karaciğer transplantasyonuna kadar lamivudin monoterapisi uygulanması önerilmektedir. Kompanse sirozlu hastalarda interferon alfa ya da kombine tedaviler yakın izlem ile uygulanabilir. Dekompanse hastalar organ transplantasyon merkezlerine yönlendirilmelidir.

HBeAg negatif KHB infeksiyonlu hastalarda tedavi ne olmalıdır?

Çocuklarda bu grup olgular çok çok az olduğu için yeterli veri yoktur. HBeAg pozitif olgular gibi tedavi edilmelidir, ancak relapslar daha fazla görüldüğü için daha uzun süreli ve yüksek doz interferon alfa önerilmektedir.

Lamivudin direnci gelişen hastalarda strateji ne olmalıdır?

Lamivudin tedavisi alanlarda HBV-DNA pozitifliği (“breakthrough”) görüldüğünde tedaviye devam edilir.

Hemodiyaliz hastalarında tedavi ne olmalıdır?

Böbrek fonksiyonlarına göre ilaçların dozları modifiye edilerek interferon alfa monoterapisi veya kombine tedavi uygulanabilir.



İmmünsupresif hastalarda tedavi ne olmalıdır?
Lamivudin tedavisi uygulanmalıdır. İmmünsupresif tedavi başlamadan mümkünse bir ay önce lamivudin tedavisi başlanmalı, bitiminden 6 ay sonrasına kadar devam edilmelidir. Bu hastalarda interferon alfa önerilmez.

Kronik hepatit D infeksiyonlu olgularda tedavi ne olmalıdır?

Çocuklarda yeterli veri yoktur.

ÇOCUKLARDA HEPATİT C İNFEKSİYONUNDA TANI VE TEDAVİ

Kimler hepatit C infeksiyonu için taranmalıdır?

Risk grupları ve tanımlanmış bir risk faktörünü taşıyan çocuklar anti-HCV testi için taranmalıdır:
• Hepatit C virusu (HCV) ile infekte annelerin çocukları
• Kan ve kan ürünlerini sürekli kullanan hastalar (talasemi, hemofili v.b. hastalar )
• Hemodiyaliz hastaları
• Kemoterapi alan hastalar
• 1996 yılından önce kan transfüzyonu yapılanlar
• Organ transplantasyonu yapılanlar
• Karaciğer hastalığı olan çocuklar
• İntravenöz ilaç bağımlısı olan adolesanlar

Kronik hepatit C (KHC) infeksiyonu tanısında ve değerlendirilmesinde kullanılan testler nelerdir?

Anti-HCV: Hepatit C infeksiyonu düşünülen hastalarda tarama testi olarak kullanılır.
HCV-RNA: Anti-HCV testi pozitif olan hastalarda bakılır. Açıklanamayan karaciğer hastalığı olan ve immün yetmezlikli hastalarda, akut hepatit C (AHC) infeksiyonu düşünülen hastalarda anti-HCV negatif olsa da bakılır. HCV ile infekte anne çocukları 18 aylık olunca anti-HCV bakılarak taranmalıdır. Eğer erken tanımlanmak istenirse ilk sağlam çocuk muayenesi sırasında (çocuk 1-2 aylık iken) HCV-RNA bakılabilir.
Viral genotip: Hepatit C infeksiyonu saptanan hastaların tümünde tedaviye cevabın öngörüsü ve tedavi süresini ayarlamak için gereklidir.
Karaciğer biyopsisi: Alanin aminotransferaz (ALT) düzeyi dikkate alınmaksızın tedavi planlanacak her hastaya başlangıçta biyopsi yapılmalıdır.

KHC infeksiyonunda tedavinin amaçları nelerdir?

• HCV-RNA’yı negatifleştirmek
• Serum ALT düzeyini normalleştirmek
• Karaciğerdeki inflamasyonu azaltmak
• Fibrozise ve dolayısıyla siroz gelişmesine engel olmak
• Hepatosellüler kanser gelişmesini engellemek

KHC infeksiyonunda tedaviye iyi yanıt kriterleri nelerdir?

• Genotip 1 dışındaki olgular
• Viral yükün düşük olması
• Portal fibrozisin olmaması veya minimal olması
• Kız çocuk olması
• Şişman olmaması

Kimler tedavi edilmelidir ?

• HCV-RNA pozitif iki yaş üstündeki tüm çocuklar tedavi için adaydır.
• Karaciğer biyopsisinde kronik hepatit saptanan hastalara eğer kontrendikasyon yoksa tedavi önerilmelidir.

Kimler tedavi edilmemelidir?

• Dekompanse siroz
• Karaciğer dışı solid organ transplantasyonu (böbrek, kalp ve akciğer) yapılmış çocuklar
• Otoimmün hepatit
• Tedavi ile kontrol altına alınamayan depresyonlu hastalar
• Tedavi edilmemiş hipertiroidi hastaları
• Tedavide kullanılan ilaçların kontrendike olduğu çocuklar
İnterferon alfa: Ağır depresyon, nöropsikiyatrik sendromlar, ilaç veya alkol alışkanlığı, iyi tedavi edilmemiş otoimmün hastalıklar, kemik iliği yetersizliği.
Ribavirin:Ağır anemi, böbrek yetersizliği, serebrovasküler hastalıklar.


KHC infeksiyonlu çocuklara hangi tedaviler uygulanmalıdır?

Kontrendikasyon yoksa interferon alfa veya ribavirin kombinasyonu uygulanmalıdır. İnterferon alfa 2a/2b: 3-5 MU/m², subkutan, haftada üç kez ve ribavirin: 15 mg/kg, peroral, her gün verilir. Genotip 1 ile infekte hastalarda onikinci haftada viral yanıt yoksa (HCV-RNA negatif değilse veya düzeyinde iki logaritmalık düşüş olmamışsa) tedavi kesilir. Yanıt varsa tedaviye 48 hafta devam edilir. Genotip 2 veya 3 ile olan infeksiyonlarda 24 haftalık kombine tedavi yeterlidir.
Kriyoglobulinemi, glomerülonefrit gibi HCV’nin karaciğer dışı belirtileri interferon alfa tedavisine yanıt verebilir. Bu durumda HCV-RNA pozitifliği devam etse bile tedavi sürdürülebilir.
Karaciğer hastası olan her çocuk hastaya serolojisine bakılarak gerekiyorsa hepatit A ve B aşısı uygulanmalıdır.

Sirozlu hastalar tedavi edilmeli mi?

Sarılık, asit, varis kanaması veya hepatik ensefalopati gibi dekompansasyon belirtileri yoksa tedavi önerilir, ancak bu hastalarda interferon alfa veya kombinasyon tedavisinin sağkalım oranını arttırdığı gösterilememiştir.

“Human immunodeficiency virus” (HIV) ile koinfekte hastalar tedavi edilmeli mi ?

Anti-HIV pozitif kişilerde hepatit C infeksiyonu daha ciddi seyirli olup hızla ilerleyip son dönem karaciğer hastalığına ve ölüme yol açabilir. Bu nedenle HIV ile koinfekte hastalara erken dönemde ve hafif seyirli KCH’de bile kontrendikasyon yoksa tedavi uygulanmalıdır.

ALT değerleri normal hastalar tedavi edilmeli mi ?

ALT normal hastaların yarısında yıllar içinde fibrozis gelişir. ALT normal hastalarda kombine tedavi ile elde edilen kalıcı virolojik yanıt ALT yüksek olgulardan farklı bulunmamıştır. Özellikle karaciğer biyopsisinde fibrozis varsa tedavi başlanmalıdır.

Kronik böbrek hastaları ve hemodiyaliz uygulanan çocuklarda tedavi nasıl olmalıdır?

Ribavirin hemolitik anemiye neden olduğu için bu hastalarda kontrendikedir. İnterferon alfa monoterapisi uygulanır. Böbrek transplantasyonu yapılmış hastalarda tedavi kontrendikedir.

Solid organ transplantasyonu yapılan hastalarda KCH infeksiyonu tedavi edilmeli mi?

Tedavi kalp, akciğer ve böbrek transplantasyonu yapılan hastalarda rejeksiyona neden olabileceği için kontrendikedir. Karaciğer transplantasyonlu hastalarda dikkatli izlem ile interferon alfa ve ribavirin kombine tedavisi uygulanabilir.

AHC infeksiyonu nasıl tedavi edilmelidir?

AHC tanısı almış hastalarda üç aylık izlem sonunda düzelme olmaz ise interferon alfa monoterapisi uygulanabilir. Ribavirin tedavisine gerek yoktur. Tedavi 24 hafta sürmelidir.

Tedaviye yanıtsız veya tedavi sonu relaps gelişen hastalara ne yapılmalıdır ?

• Monoterapi almış ve relaps olmuş hastalara kombine tedavi 48 hafta süre ile uygulanır.
• Klasik interferon alfa ve ribavirin kombinasyonu almış, yanıt vermemiş veya relaps olmuş hastalarda onay çıktığı taktirde pegile interferon alfa içeren kombinasyonlar kullanılmalıdır.



ÖZEL HASTA GRUPLARINDA VE KOMBİNE HEPATİTLERDE TEDAVİ

Kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda hepatit B aşısı nasıl uygulanmalıdır?

Hepatit B’ye duyarlı olan hastalara, 0, 1, 2, 12. aylarda olmak üzere dört doz, 40 mcg (çift doz) intramusküler hepatit B aşısı uygulanmalıdır. İlk üç dozdan bir ay sonra antikor yanıtı olmayanlarda 5 mcg intrakütan uygulama denenebilir. Antikor yanıtı olanların da aşı bitiminden 6-12 ay sonra antikor yanıtı açısından tekrar kontrol edilmesi gerekir.

Diyaliz tedavisi gören kronik hepatit C (KHC) infeksiyonlu hastalar nasıl tedavi edilmelidir?

Transplantasyon adayı olan KHC’li hemodiyaliz hastası antiviral tedavi adayıdır. Tedavi için interferon alfa 3 MU, haftada 3 kez, 48 hafta süreyle kullanılmalıdır. Seçilmiş hastalarda bu tedavi transplantasyon yapılıncaya kadar uzatılabilir. Pegile interferon alfa ile tedavi opsiyoneldir. Ribavirin kontrendike kabul edilmektedir. Uzmanlaşmış merkezlerde doz ayarlanması ve yakın kontrol ile kullanılabilir.

Diyaliz tedavisi gören kronik hepatit B (KHB) infeksiyonlu hastalar nasıl tedavi edilmelidir?

Doz ayarlaması yapılarak lamivudin veya interferon alfa tedavileri seçenekler arasındadır. Tedavi süresi henüz belirlenmemiştir. Lamivudin kullanıldığında sürekli tedavi söz konusu olabilir. Eğer inteferon alfa tercih edilmişse dozu 4.5-6 MU, haftada üç kez ve tedavi süresi 48 hafta olmalıdır.

Böbrek transplantasyonu sonrası KHB infeksiyonlu hastalar nasıl tedavi edilmelidir?

Tek seçenek nükleozid analoğudur.

Böbrek transplantasyonu sonrası KHC infeksiyonlu hastalar nasıl tedavi edilmelidir?

Etkinliği kanıtlanmış ve güvenilir bir tedavi metodu yoktur.

Karaciğer transplantasyonu adayı KHB infeksiyonlu hastalar nasıl tedavi edilmelidir?

HBV-DNA “polimerase chain reaction” (PCR) ile pozitif olan tüm hastalarda derhal lamivudin tedavisi başlanmalıdır. PCR sonucu negatif olan hastalarda lamivudin tedavisinin yararı konusunda yeterli veri yoktur. Lamivudin kullanan hastalarda mutasyon gelişmesi halinde adefovir dipivoksil eklenmelidir (2-3 ay kombine kullanıldıktan sonra adefovir dipivoksil monoterapisi).

Karaciğer transplantasyonu adayı KHC infeksiyonlu hastalar nasıl tedavi edilmelidir?

Canlıdan transplantasyon yapılacak olanlarda, olgu temelinde değerlendirilerek antiviral tedavi söz konusu olabilir.

Karaciğer transplantasyonu sonrası hepatit B infeksiyonu profilaksisi nasıl yapılır?

Lamivudin ve hepatit B hiperimmün globulini kombine kullanılmalıdır. Donör anti-HBc pozitif olduğunda alıcı KHB nedeniyle transplante olmamış olsa dahi lamivudin profilaksisi gerekir.

Karaciğer transplantasyonu sonrası KHB infeksiyonu nasıl tedavi edilmelidir?

Lamivudin profilaksisi almayanda lamivudin, almakta iken gelişende adefovir dipivoksil ilk seçeneklerdir.

Karaciğer transplantasyonu sonrası KHC infeksiyonu nasıl tedavi edilmelidir?

Mümkünse genç donör tercih edilmelidir. Enzimler yüksekse derhal biyopsi yapılmalı ve kronik hepatit bulgusu varsa tedavi başlanmalıdır. Enzimler normalse biyopsi için bir yıl beklenebilir. Karaciğer biyopsisinde fibrozis bulunursa yine tedavi edilmelidir. Bu hastaların tedavisi standart tedavi stratejisinden farklı olabilmektedir.

Transplantasyon dışı immünsupresif tedavi alan veya alacak olan KHB’li hastalarda tedavi nasıl olmalıdır?
Uzun süreli immünsupresif tedavi alacak olan hastada, HBV-DNA PCR ile negatif olsa da profilaktik lamivudin tedavisi endikedir. Süre konusu netleşmemiştir, ancak kemoterapi kesildikten sonra en az 24 hafta devem edilmesi önerilmektedir.

Transplantasyon dışı immünsupresif tedavi alan veya alacak olan KHC’li hastalarda tedavi nasıl olmalıdır?

Olgu temelinde değerlendirilmelidir.

Kronik viral hepatit ile birlikte karaciğer yağlanması ve/veya obezite olan hastalarda tedavi nasıl olmalıdır?

KHC’de karaciğer yağlanması sıktır ve bizzat KHC’nin sonucu olabilir. Burada antiviral tedavi ile yağlanma da gerileyebilir. Karaciğer yağlanması obezite sonucu ise tedavide başarı şansı azalmaktadır.

Yaşlı (65 yaş üstü) hastalarda tedavi nasıl olmalıdır?

Olgu temelinde değerlendirilmelidir. Kronolojik yaş tedavi açısından bağlayıcı değildir.

Hepatit B ve C (+ D) birlikteliğinde tedavi nasıl olmalıdır?

Bu hastalarda replikatif fazda olan virusa yönelik tedavi uygulanmalıdır. Tedavi sonuçları tekil infeksiyondakinden farklı değildir.

Görüş ve Önerileriniz