Görüş ve Önerileriniz

VİRAL HEPATİT TANI VE TEDAVİ REHBERİ

Viral Hepatitle Savaşım Derneği
Viral Hepatit Tanı ve Tedavi Konsensus Toplantısı Ön Raporu

ÖNSÖZ

Bilindigi gibi, kronik viral hepatitlerin tanisi ve tedavisi, her geçen gün yeni gelismeler dogrultusunda daha karmasik ve daha pahali hale gelmeketedir. Dernegimiz Yönetim Kurulu, uzun süreden beri bize üyelerimizden gelen talepler sonucu ve Maliye Bakanligi'nin Bütçe Uygulama Talimatlari'ni etkileyebilecek bir somut bilimsel kaynak olusmasinin yararli olacagi düsüncesiyle, bir konsensus toplantisi organize etme karari aldi. Konsensus toplantisinin nasil düzenlenecegi konusunda her türlü hassasiyet gözönüne alinmaya çalisildi. Bu düsünceyle, konuyla ilgili derneklere basvuruldu; bu derneklerden konsensus toplantisina temsilci göndermeleri istendi. Sonuçta bu toplanti, Gastroenteroloji, Enfeksiyon Hastaliklari ve Çocuk Hastaliklari derneklerinden gönderilen esit sayida temsilci ile gerçeklestirildi. Yaklasik iki ay süren ön hazirlik asamasindan sonra, viral hepatitlerin tedavisinde piyasada ürünleri olan dört ticari firmanin esit oranda üstlendikleri sponsorluklari ile yapilan, 17-19 Eylül 2004 Antalya'da çok basarili geçen toplantida, yogun bir çalisma ile her konu iki kez tartisilarak bir Konsensus (Rehber) olusturuldu. Sonuçta, elinizdeki yazili metin ortaya çikti.
Dinamik bir konu olmasi nedeniyle rehberimizin periyodik olarak gözden geçirmeyi ve gerektiginde yeniden basmayi planladik. Elinizdeki rehberin, bir ön rapor çalismasi olarak kabul edilebilecek bu ilk baskisi, çalismaya katilanlarin disinda, konuyla ilgili herkesin görüsüne, katkisina ve elestirisine açik bir yapilanma içinde olma düsüncemiz dogrultusunda, dernegimizin web sitesinde de (www.vhsd.org) yer alacaktir. Yazisma adresi ve/veya elektronik posta ile bildirilecek görüs, katki ve elestiriler çerçevesinde bu rehber kitapçik, bilimsel içerik ve format olarak yeniden düzenlenebilecektir. Rehber, çok sayida katilimcinin olacagi 7. Ulusal Viral Hepatit Kongresi öncesi 24 Kasim 2004 tarihinde de tüm katilimcilarin tartismasina açilmis olacaktir.
Sonuç olarak, konsensus toplantilarina katilamayan meslektaslarimizin tümünün görüs ve elestirilerine açik oldugumuzu belirtir, bu çalismada emegi geçen herkese tesekkür ederiz.

VHSD Yönetim Kurulu

HEPATIT B INFEKSIYONUNDA TANI VE TEDAVI

Hangi hastalar olasi hepatit B infeksiyonu yönünden incelenmelidir?

• Hepatit B virusu (HBV) ile infekte kisilerin yakinlari, ayni evde yasayanlar ve bu insanlarla cinsel iliskisi olanlar
• Gebeler
• Diyaliz hastalari
• Hiperendemik (HBsAg >%7) bölgelerde dogan kisiler
• Intravenöz ilaç kullanma aliskanligi olanlar
• Immunsuprese veya immunsupresif tedavi alanlar
• "Human immunodeficiency virus" (HIV) ile infekte olanlar
• Homoseksüeller

Serumunda HBsAg pozitifligi saptanan bir hastada baslangiçta neler yapilmalidir?


• Ayrintili bir anamnez alinmali ve fizik muayene yapilmalidir.
• Hepatit B infeksiyonu ve hepatosellüler kanser (HSK) için aile öyküsü arastirilmalidir.
• Karaciğer hastalığının şiddetinin belirlenmesi için rutin karaciğer fonksiyon testleri çalışılmalıdır.
• Karaciger hastaliginin siddetinin belirlenmesi için rutin karaciger fonksiyon testleri çalisilmalidir.
• Serolojik testler (HBeAg, anti-HBe, anti-HBc IgM) çalisilmalidir
• Koinfeksiyonlar (hepatit A, hepatit D, hepatit C ve HIV infeksiyonlari) arastirilmalidir
• ALT yüksek bulunan hastalarda viral replikasyonun belirlenmesi için virolojik testler (kantitatif HBV-DNA) çalisilmalidir.
• Abdominal ultrasonografi yapilmalidir.
• Bulasin engelenmesi için hastaya önerilerde bulunulmalidir.
• Hastaya HBV infeksiyonunun seyri ayrintili biçimde anlatilmalidir.
• Seksüel partnerler ve ayni evde yasayan kisiler asilanmalidir.
• Alti aydan uzun süre devam eden intermitan/persistan ALT yüksekligi ve HBV DNA pozitifligi olan hastalarda karaciger biyopsisi yapilmalidir.

Akut hepatit B (AHB) infeksiyonu nasil tedavi edilmelidir?

AHB infeksiyonunda semptomlara yönelik destek tedavisi yapilmalidir.
Diyet:
• Diyet kısıtlamasına gerek yoktur.
• Klinik ve biyokimyasal iyilesme saglanana kadar alkol alimi, basta analjezik, trankilizan ve sedatifler olmak üzere hepatotoksik ilaç kullanimi yasaklanmalidir.
İzlem:
• Olgularin büyük kismi hastaneye yatirilmadan izlenebilir. Yatak istirahati tartismali bir konu olmakla birlikte hastaneye yatis endikasyonu olan olgularda ve 40 yas üzerinde önerilir. Ciddi bulanti-kusmasi, mental durum degisikligi, hepatik ensefalopati klinigi olan olgular, biyokimyasal olarak bilirubin düzeyi 15-20 mg/dL'nin, protrombin zamani 17 sn'nin üzerinde olanlar, protrombin zamani ve bilirubin degerleri 2-3 haftalik plato halinde seyrederken transaminazlarda hizli düsüs halinde olan olgular hastanede yatirilarak izlenmelidir.
• Semptomatik hastalarda agir egzersizler engellenmelidir.
• Ciddi kusmasi olan olgulara metoklopramid ve sivi-elektrolit tedavisi yapilmalidir.

Akut fulminan hepatit B infeksiyonu nasil tedavi edilmelidir?

KKaraciger transplantasyonu yapilmazsa akut karaciger yetmezligi (AKY) olan hastalarin çogunda ölüm meydana gelir. Bu hastalar yogun bakim ünitesinde takip edilmelidir.

Destek tedavisi: Karacigerin rejenerasyonu için destek tedavisi verilmelidir. Sivi ve elektrolit dengesi düzenlenmelidir. Verilen sivinin çogunlugunu dekstroz veya yüksek kalorili enteral besinler olusturmalidir. Glukoz düzeyi 4 mmol/L'nin (60 mg/dL) üzerinde tutulmali ve hipoglisemi ile mücadele edilmelidir. Gastrointestinal kanamalar sik olup, mide asit sekresyonunu azaltici ve/veya mukoza koruyucu ilaçlar kullanilmalidir. Enteral beslenmeye erken geçilmeli, ventilasyon destegi (grade III ve IV'de serebral ödem riski nedeni ile elektif ventilasyon) saglanmali, akut respitatuvar distres sendromu ve kardiyak bozukluklarin tedavisi verilmelidir.

Infeksiyon tedavisi: Infeksiyon sik görülmekte olup AKY olgularinin %11'inde ölüm nedeni sepsistir. Ilk hafta gram pozitifler agirlikli olarak bakteriyel infeksiyonlar, iki hafta sonra fungal infeksiyonlar gelisir. Bu nedenle kültürler ve mikrobiyolojik incelemeler için uygun materyaller alindiktan sonra, ampirik olarak uygun antibiyotikler /antifungaller baslanmali ve kültür sonuçlarina göre antimikrobiyal tedavi plani tekrar gözden geçirilmelidir.
Koagülasyon bozuklugu tedavisi: Koagülasyon bozuklugu ciddi ise (protrombin zamani > 60 sn) taze donmus plazma, kriyopresipitat ve K vitamini verilmelidir.
Serebral ödem: Grade IV ensefalopatili hastalarin %80'inde serebral ödem gelisir ve bu tablo hastalarin %30-50'sinde ölüm nedenidir. Kafa içi basinci monitörize edilmeli, kafa içi basinç artisina neden olan davranislardan kaçinmalidir: Bas 20 kaldirilmalidir, hiperventilasyon orta derecede tutulmalidir. Sivi kisitlamasi ve intravenöz mannitol (0.5 g/kg 4-6 saatte) kisa vadede yardimci olabilir. Hipotermi son zamanlarda beyin ödemi için önerilen bir tedavi seklidir.
Antiviral tedavi: Lamivudin ve adefovir dipivoksil HBV replikasyonunu inhibe ederek serum HBV-DNA düzeylerinde hizli bir sekilde azalmaya neden olur. Interferon alfa immünstimülan etkisi nedeni ile fulminan hepatit B infeksiyonunda tehlikeli olabilir.
Karaciger transplantasyonu: Karaciger transplantasyon kriterleri tasiyan hastalarda süratle transplantasyon planlanmalidir.


Kronik hepatit B (KHB) infeksiyonu nasil izlenmelidir?

İnaktif HBsAg tasiyicilarinda strateji ne olmalidir?

• Hasta 6-12 ay araliklarla izlenmelidir.
• " Transaminazlarda yükselme saptanirsa HBV-DNA bakilmalidir.
- HBV-DNA < 10 4 kopya/mL ise diger transaminaz yüksekligi nedenleri ekarte edilmelidir.
- HBV-DNA = 10 4 kopya/mL ise karaciger biyopsisi yapilmalidir.
- Biyopside nekroinflamatuvar aktivite = 4 ise tedavi verilmelidir.
- Biyopside nekroinflamatuvar aktivite < 4 ise biyopsi her bes yilda bir tekrarlanmalidir.
Hasta 6-12 ay araliklarla izlenmelidir. Izlem sirasinda hepatosellüler kanser (HSK) yönünden de alfafetoprotein düzeyi takip edilmeli ve abdominal ultrasonografi yapilmalidir.
• " Yüksek serum HBV-DNA düzeyine sahip ancak normal alanin aminotransferaz (ALT) düzeyleri olan HBeAg pozitif hastalar: Bu hastalar 3-6 aylik araliklarla izlenmelidir. ALT düzeyi yükseldikten sonraki 3-6 aylik izlem periyodunda, HBeAg pozitifligi devam ediyorsa ve serum HBV-DNA düzeyi >105 kopya/mL ise karaciger biyopsisi yapilmalidir. Biyopside nekroinflamatuvar aktivite = 4 ise antiviral tedavi düsünülmelidir.
• " KHB infeksiyonu olan hastalarda izlem:
- ALT düzeyleri yükselmis olan HBeAg pozitif hastalarda spontan HBeAg serokonversiyonu olabileceginden tedavi karari verilmeden önce 3-6 aylik izlem önerilmelidir.
- KHB infeksiyonu kriterlerine uyan hastalarda (serum HBV-DNA düzeyi > 105 kopya/mL ve persistan veya intermitan ALT yüksekligi) karaciger biyopsisi düsünülmelidir.
• HSK için izlem:
- Yüksek oranda HSK gelisme riskine sahip kronik HBsAg tasiyicilari (örn; 45 yas üstü erkekler, sirotik hastalar, HSK için aile öyküsü olanlar, infeksiyon baslangici perinatal veya erken çocukluk döneminde olanlar) periyodik olarak 3-6 ayda bir hem alfafetoprotein, hem de abdominal ultrasonografi ile takip edilmelidir.



KHB infeksiyonunda kimler tedavi edilmelidir?

• HBsAg pozitif, HBV-DNA = 105 kopya/mL (aktif HBV replikasyonu) ve karaciger biyopsisinde nekroinflamatuvar aktivitesi = 4 olan, serum ALT düzeyi normalin iki katindan yüksek bulunan hastalar tedavi edilmelidir.
• HBeAg pozitif hastalar 6 ay izlenmeli ve yukarıdaki bulguların varlığında tedavi edilmelidir.
• HBeAg negatif kronik hepatitli hastalarda beklemeye gerek yoktur, ancak bu hastalarda HBV replikasyonuna işaret eden bir bulgu (HBV-DNA < 10⁴ kopya/mL) yoksa karaciğer hasarına sebep olabilecek diğer nedenler düşünülmelidir.
• Hafif şiddette kronik hepatiti olan hastalar belirli aralıklarla izlenmelidir.
• Kompanse sirozu olan hastalar yukarıdaki öneriler doğrultusunda tedavi edilmelidir.
• Dekompanse sirozu olan hastaların tedavisi gerektiğinde karaciğer transplantasyonu yapılabilecek merkezlerde, viral hepatit tedavisinde uzmanlaşmış hekimler tarafından yapılmalıdır.
• Hepatit B infeksiyonuna bağlı ektrahepatik hastalığı olanlarda, aktif HBV replikasyonu varsa antiviral tedavi düşünülmelidir.
• Hepatit C koinfeksiyonu ve aktif HBV replikasyonu olan hastaların tedavisinde her iki hastalığa da etkili ilaçlar tercih edilmelidir.
• HIV ile koinfekte olan ve tedavi endikasyonu bulunan KHB infeksiyonlu hastalarda eğer immün sistem antiretroviral tedaviyle (“higly active antiretroviral therapy”) korunabilmişse antiviral tedavi düşünülmelidir. Uygulanan KHB tedavisinin antiretroviral tedavi üzerine olumsuz etkisi olmamalıdır.
• İnaktif HBsAg taşıyıcılarında tedavi endikasyonu yoktur, ancak kortikosteroid içeren immünsupresif ve kanser tedavisi alacak inaktif HBsAg taşıyıcıları tedavi edilmelidir.

HBV-DNA pozitif, HBeAg pozitif, ALT’si normal olgularda strateji ne olmalıdır ?

Bu tür hastalar 3-6 ay aralıklarla tedavisiz izlenmelidir.
• ALT yüksekliği (normalin üst sınırının iki katından daha fazla) saptanırsa ve 6 aydan fazla devam ederse karaciğer biyopsisi yapılmalıdır.
• Biyopside nekroinflamatuvar aktivite ≥ 4 ise tedavi başlanmalıdır. Tedavide interferon alfa, lamivudin veya adevofir dipivoksil kullanılabilir.
• Nekroinflamatuvar aktivite < 4 ise biyopsi beş yılda bir tekrarlanır. Hasta 3-6 ay aralıklarla izlenmeye devam edilmeli ve ayrıca HSK yönünden de izlenmelidir.

HBeAg pozitif kronik aktif hepatitli hastalarda tedavi ne olmalıdır?

Tedavide interferon alfa, lamivudin veya adevofir dipivoksil kullanılabilir.

HBe Ag negatif kronik aktif hepatitli hastalarda tedavi ne olmalıdır?

Tedavide interferon alfa, pegile interferon alfa, adefovir dipivoksil, lamivudin kullanilabilir.
(Saglik Bakanliginca ruhsatlandirilmis ve geri ödeme kurumlarinin ilaç uygulama talimatlarinda yer alan)
.

KHB infeksiyonunun tedavi süresi ve ilaçların dozları ne olmalıdır?

• İnterferon alfa erişkinlerde günlük 4.5-5 MÜ veya haftada üç kez 9-10 MÜ kullanılır. Tedavi süresi HBeAg pozitif KHB infeksiyonu için 4-6 ay, HBeAg negatif olanlar için en az 12 aydır.
• Lamivudin normal böbrek fonksiyonlu ve HIV koinfeksiyonu olmayan erişkinlerde günlük 100 mg dozunda kullanılır.
- HBeAg pozitif KHB infeksiyonunda tedavi sonrası relaps gelişmesini önlemek
amacıyla, tedaviye HBeAg serokonversiyonu gerçekleştikten sonra 3-6 ay daha devam
edilmelidir. Serokonversiyon gelişmeyen hastalarda ise direnç gelişinceye kadar
tedaviye devam edilmelidir.
- HBeAg negatif KHB infeksiyonu için tedavi süresi 1 yıldan fazla olup, optimal süre
henüz tayin edilmemiştir. HIV ile koinfekte hastalar için önerilen lamivudin dozu günde
iki kez 150 mg olup diğer antiretroviral ilaçlarla birlikte alınır.
• Adefovir dipivoksilin normal böbrek fonksiyonlu erişkinlerdeki dozu günlük 10 mg’dır.
- HBeAg pozitif KHB infeksiyonlu hastalar için önerilen tedavi süresi en az 1 yıldır.
- HBeAg negatif hastalar için ise yine 1 yıldan fazla olup, tedavi süresi ile ilgili veriler
mevcut değildir. Lamivudine dirençli mutant viruslarla oluşan infeksiyonlardaki tedavi
süresi en az 1 yıldır.
• Böbrek yetmezliğinde adefovir dipivoksil ve lamivudin için kreatinin klirensine göre doz ayarlaması yapılmalıdır.
• İmmünsupresif veya sitotoksik tedavi alacak olan HBsAg taşıyıcılarının antiviral proflaksisinde, bu tedaviden önce lamivudin başlanır ve tedavi bitiminden sonraki 4-6 ay boyunca devam edilir.

İnterferon alfaya yanıtsız KHB infeksiyonlu hastalarda strateji ne olmalıdır?

Lamivudin veya adefovir dipivoksil ile tedavi yapılabilir.

Lamivudin tedavisine yanıtsız KHB infeksiyonunda tedavi ne olmalıdır?

Lamivudin tedavisine yanıt vermeyen hastalar interferon alfa ile veya adefovir dipivoksil ile tedavi edilebilir. Daha önce interferon alfaya yanıt alınamamış ise adefovir dipivoksil kullanılmalıdır.

YMDD mutasyonu gelismeksizin Lamivudinin erken kesilmesi sonucunda yanitsizlik olan olgularda tedavi ne olmalidir?

Böyle hastalar yeniden lamivudin ile tedavi edilebilirler.

KHB infeksiyonunda kombine tedavinin yeri nedir?

Kombine tedavinin monoterapiye üstünlüğü gösterilememiştir.

HBV-DNA pozitif kompanse sirozlarda tedavi ne olmalıdır?

• Lamivudin: 100 mg/gün dozunda biyokimyasal, virolojik ve histopatolojik iyileşme sağlar. Lamivudin direnci tedavi uzadıkça artar. Böyle olgularda adefovir dipivoksil tek başına veya lamivudinle birlikte verilebilir. Tedaviye HBeAg serokonversiyonu gelişen olgularda 3-6 ay daha devam edilmelidir. Serokonversiyon gelişmeyen olgularda ise direnç gelişmediği sürece tedaviye devam edilmelidir.
• Adefovir dipivoksil: Günde 10 mg dozunda biyokimyasal, virolojik ve histopatolojik düzelme sağlanır. Lamivudine direnç gelişen hastalarda pre ve post transplant yaşam süresinde uzama sağlar.
• İnterferon alfa tedavisi: Lökosit ve trombosit değerleri normal olan hastalarda çok yakın izlem altında tutularak verilebilir. ALT alevlenmesi ve öldürücü dekompansasyon yönünden dikkatli olunmalıdır.
• Lamivudin ve Adefovir kombinasyonu kullanilabilir.


KHB infeksiyonu tedavisi maliyet-etkin mi?

Oluşacak komplikasyonların tedavileri de gözönüne alındığında maliyet-etkindir.


Hepatit B infeksiyonundan korunmada neler yapılmalıdır?

• HBV bulasma yollarina karsi önlem (genel önlemler, egitim) alinmalidir.
- Kan donörlerinin HBsAg yönünden "enzyme immunassay" ile taramasi yapilmalidir.
- HBsAg pozitif bireyler ve bunlarla temas eden / edebilecek olanlar virusun bulasma yollari, lusacak hastaligin sonuçlari hakkinda bilgilendirilmeli ve egitilmelidir.
- Saglik personeli HBsAg pozitif bireyler ve riskli materyallerle temas öncesi ve sonrasi korunma yöntemleri hakkinda egitilmelidir.
- Hastane içi bulasmanin önlenmesine yönelik tedbirler alinmalidir.

• Temas öncesi korunma (aktif immünizasyon):
- Yenidoganlarin rutin asilanmasi: HBV asisi 10 g (0.5 mL) dozunda dogumdan sonra ilk 72 saatte, ikinci ayin sonunda ve dokuzuncu ayin sonunda olmak üzere üç kez intramusküler yolla uygulanir.
- Risk gruplarinin asilanmasi:
Standart doz: 20 g (1 mL), intramusküler (0, 1, 6. ay)
Yüksek doz : 40 g (2 mL), intramusküler (0,1, 6. ay) veya (0, 1, 2, 12. ay)

• Temas sonrasi korunma (pasif + aktif immünizasyon):
- HBsAg pozitif anneden dogan bebekler: Dogumu takip eden ilk 12 saat içinde tek doz, 0.5 mL, intramusküler hepatitis B immün globulini (HBIG-200 IU/mL) uygulanir ve beraberinde farkli bir kas bölgesinden 10 g (0.5 mL), intramusküler HBV asisi 0, 1, 6 semasi ile baslanir.
- HBsAg pozitif kanla kaza sonucu igne batmasi gibi perkütan veya mukozal temas edenler, HBsAg pozitif bireyle korunmasiz cinsel iliski kuranlar: Ilk 48 saat içinde (en geç 7 gün) tek doz HBIG 0.06 mL/kg intramusküler yapilmali ve es zamanli olarak ve 20 g (1 mL) intramusküler HBV asisi 0, 1, 6 semasi ile baslanmalidir.

• HBsAg pozitif anneden dogan veya kaza sonucu temasi olan kisilere yapilan asi uygulamasindan sonra antiHBs titresi tayin edilmeli, negatif olanlar biyokimyasal ve serolojik olarak izlenmelidir.



HEPATIT D INFEKSIYONUNDA TANI VE TEDAVI

Hepatit D koinfeksiyonunun laboratuvar tanisi nasil koyulur?

Akut hepatit D (AHD) koinfeksiyonu:
• HBsAg pozitif veya negatif
• Anti-HBc IgM pozitif
• Hepatit D virus (HDV) göstergelerinin (anti-HDV) pozitif olması ile koyulur.
Anti-HDV negatif olgularda test birkaç defa tekrarlanmalıdır. Bu olgularda aminotransferazlar aralıklı yükselme gösterir. HDV-RNA ise baştan itibaren pozitiftir. Semptomların başlangıcından itibaren 1-10 gün süre ile HDV antijeni düşük titrede serumda saptanabilir. Anti-HDV IgM semptomların başlangıcından itibaren 2-3 hafta içinde kaybolur. Eğer bu testler negatif ise immünfloresan veya immünperoksidaz deneyleri ile HDV antijenini intrasitoplazmik olarak aramak gerekir (özellikle fulminan hepatitli olgularda HDV antijen ve antikorlarını düşük titreleri nedeniyle saptamak zor olduğundan bu yöntemler kullanılmalıdır).

Hepatit D süperinfeksiyonunun laboratuvar tanisi nasil koyulur?

AHD süperinfeksiyonu :
• HBsAg pozitif
• Anti-HBc IgM negatif
• Total anti-HDV pozitif olması ile tanı koyulur.

Kronik hepatit D (KHD) infeksiyonunda tanı nasıl konur?

KHD infeksiyonu 6 aydan daha fazla süren HDV-RNA pozitifliği ile tanımlanır.
• HBsAg pozitif
• Anti-HBc IgM negatif
• Total anti-HDV pozitif (> 1:1000)
• Kronik viral hepatit tanısı karaciğer biyopsisi ile doğrulanır.
(kronik hepatit ile uyumlu bulgular)

 

Akut ve KHD infeksiyonlarının tanısındaki sorunlar nelerdir?

Anti-HDV pozitifliği hepatit D koinfeksiyonu, süperinfeksiyonu ve kronik infeksiyon ayırımında yeterli bilgi vermemektedir. HDV-RNA saptayan yöntemlerin standart olmaması, HDV antijeninin (serum ve karaciğerde) her yerde bakılamıyor olması temel sorunlardır.

AHD koinfeksiyonu ve AHD süperinfeksiyonunda HBV-DNA ile HDV-RNA arasındaki ilişki nasıldır?

Genellikle hepatit D koinfeksiyonu ve süperinfeksiyonunda hepatit B virus (HBV) replikasyonu baskılanır. Hepatit D koinfeksiyonunda HBV-DNA düzeyindeki düşme, tek başına hepatit B infeksiyonundan ve hepatit D süperinfeksiyonundan daha hızlıdır.
.
KHD infeksiyonunda HBV-DNA ile HDV-RNA arasındaki ilişki nasıldır?

Genellikle KHD infeksiyonunda HBV replikasyonu baskılanır. HBeAg pozitif bazı hasta gruplarında (“Human immunodeficiency virus” infeksiyonu, transplant hastaları, intravenöz ilaç bağımlıları gibi) HDV ve HBV replikasyonu birlikte görülebilir.

AHD ko-infeksiyonu ile süperinfeksiyonunda tedavi ve izlem nasıl olmalıdır?

Özgül tedavisi yoktur. Hepatit D koinfeksiyonunda %2-20, hepatit D süperinfeksiyonunda %10-20 oranında fulminan hepatit gelişebileceğinden, hastaların bu açıdan yakından izlenmesi gerekmektedir.

Akut fulminan hepatit D koinfeksiyonu ve süperinfeksiyonunda tedavi ve izlem nasıl olmalıdır?

Klasik fulminan hepatit tedavisi uygulanır.

KHD infeksiyonu tedavisinde tedavi prokolü ve izlem nasıl olmalıdır?
Günümüzde bu hastaların tedavisinde etkinliği saptanmış tek ilaç, haftada üç gün 9-10 MÜ dozunda, en az bir yıl süreyle kullanılan interferon alfadır. İnterferon alfa tedavisinin kontrendikasyonları, yan etkileri, takip şekli kronik hepatit B infeksiyonundaki uygulamaya benzerdir. Tedavi süresine hasta temelinde karar verilebilir. Tedaviye yanıt vermeyen hastalarda bir yıldan daha uzun süre interferon alfa kullanımını destekleyen yayınlar vardır. Lamivudin, famsiklovir gibi ilaçların etkinliği gösterilememiştir.

Tedaviye yanıt nasıl anlaşılır ve tedaviye yanıtsız olgularda izlem nasıl olmalıdır?

Biyokimyasal yanıt:
Tam yanıt: Serum alanin aminotransferaz (ALT) düzeyinin normalleşmesi
Kısmi yanıt: Serum ALT düzeyinin bazal değerlerinin yarısına düşmesi
Virolojik yanıt:
Tam yanıt: HDV-RNA negatifleşmesi
Kısmi yanıt: HDV-RNA’nın bazal seviyesine göre en az bir logaritma azalması
Histolojik yanıt: İnflamasyon ve fibroziste azalma, nekroinflamatuvar skorda iki ve üzerinde azalma olmasıdır.
Tedavide öncelikle biyokimyasal ve virolojik yanıtlar değerlendirilmelidir. Transaminazlar bir ay arayla izlenmelidir. Virolojik yanıta ise altıncı ayda bakılmalıdır. Birinci yılın sonunda biyokimyasal ve virolojik yanıt alınamayanlarda siroz ve son dönem karaciğer yetmezliğine gidiş hızlıdır. Hastaların %70’inde siroz gelişir ve ortalama 6.6 yılda hepatosellüler karsinom gelişebilir. Bu nedenle hastalar kısa aralıklarla karaciğer fonksiyon testleri, alfafetoprotein düzeyi ve abdominal ultrasonografi ile izlenmelidir.

Kombine tedavi gerekli midir? Kombinasyonlar ne olmalıdır?

Bugüne kadar yapılan kombinasyon tedavilerinin tek başına interferon alfa tedavisinden daha yararlı olduğu gösterilmemiştir.

ALT normal, HDV-RNA pozitif olgularda izlem ve tedavi nasıl olmalıdır?

Bu hastaların inaktif HBs taşıyıcılarında olduğu gibi 6 veya 12 aylık aralıklarla serum ALT düzeyi, HBsAg, anti-HBs, anti-HDV, alfafetoprotein düzeyi ve yıllık ultrasonografi incelemesi ile takibi uygundur. Bugüne kadar bu hastaların tedavisine yönelik bir çalışma bulunmamaktadır. Henüz KHD infeksiyonunda bile etkin bir tedavi yönteminin olmadığı günümüzde, sağlıklı HDV taşıyıcılarının tedavisi için girişimde bulunulması uygun değildir.

Kompanse sirozlarda KHD infeksiyonu tedavisi ve izlem nasıl olmalıdır?

Yakın izlem ile interferon alfa tedavisi denenebilir. Yan etki ve dekompansasyon riski fazladır. Gerektiğinde doz düzenlemesi ile bu durum aşılmaya çalışılır. Literatürde kompanse sirozlu KHD’li olgularda interferon alfa tedavisi ile karaciğer histolojisinde düzelme saptanan olgular yayınlanmıştır.

Karaciğer transplantasyonu sonrası relaps olan hepatit D infeksiyonunda tedavi ve izlem nasıl olmalıdır ?

Bu olgularda hepatit B infeksiyonunun izlenmesine ek olarak hepatit D infeksiyonunun göstergeleri de izlenmelidir. Hepatit B infeksiyonunun önlenmesine yönelik uygulanan tedaviler, hepatit D infeksiyonunun seyrini de olumlu yönde etkileyecektir.

SLE, diabetes mellitus ve kronik böbrek yetmezliğinde hepatit D infeksiyonunun tedavisi ve izlemi nasıl olmalıdır?

Bu hastalarda hepatit D infeksiyonunun tedavisi faklılık göstermemektedir, ancak bu hastalar daha sık aralıklarla izlenmelidir.

KHD infeksiyonunda pegile interferon alfa tedavisinin yeri nedir?
Pegile interferon alfanın hepatit D infeksiyonunda kullanımı ruhsatlı değildir. Bu konudaki araştırmalar sürmekle beraber yayınlanmış bir çalışma yoktur.

Tanıda kullanılan moleküler testler nelerdir ve bunlar için referans laboratuvarların seçimi (yapılan yerler ve kullanılan tekniklerin standardizasyonu) nasıl olmalıdır?

Serum ve karaciğer dokusundan HDV-RNA tespitinde daha kolay uygulanabilir, daha duyarlı ve kantitatif olan HDV-RNA hibridizasyon ve “Reverse transcripthase polimerase chain reaction” (RT-PCR) yöntemleri kullanılmaktadır. RT-PCR yönteminde standardizasyon henüz yoktur. Moleküler yöntemler virüs genotiplerinin belirlenmesinde de kullanılmaktadır. Ülkemizde bu testler için referans laboratuvar yoktur.

HEPATİT C İNFEKSİYONUNDA TANI ve TEDAVİ

Hepatit C infeksiyonunun tanısında kullanılan testler nelerdir?

Anti-HCV: Tarama testi olarak kullanılır. Rutin olarak anti-HCV taranmasına gerek yoktur. Bu test tanımlanmış risk faktörü saptanan olgularda yapılmalıdır. “Enzyme Immunoassay” (EIA) ile anti-HCV testi yapılması önerilenler:
• 1996 yılından önce kan ve kan ürünü transfüzyonu yapılanlar
• Kan ve kan ürünlerini sürekli kullanan hastalar (hemofili gibi)
• “Human immunodeficiency virus” (HIV) ve hepatit B virus (HBV) infeksiyonu olanlar
• Hemodiyaliz hastaları
• Kan, organ veya doku vericileri
• Organ transplantasyonu yapılanlar
• Başka bir nedenle açıklanamayan transaminaz yüksekliği olanlar
• İntravenöz ilaç kullanma alışkanlığı olanlar
• Hepatit C virusu (HCV) ile infekte anneden doğan bebekler (doğumdan 18 ay sonra)
• HCV pozitif kan ile perkütan veya mukozal teması olan sağlık çalışanları

Anti-HCV testi virüs alındıktan sonra ilk 4-10 hafta süresince ve immün sistemi baskılanmış olanlarda negatif bulunabilir.
Nükleik asit testleri: Tarama testleri ile anti-HCV pozitif bulunan hastalarda vireminin gösterilmesi gerekir. Bu amaçla HCV-RNA’nın serumda gösterilmesi esastır. HCV-RNA genellikle virus alındıktan sonra 1-2 hafta içinde saptanır. Kalitatif RNA testleri viremiyi göstermek için yeterli olmakla birlikte, tedavi planlanan hastalarda ve tedavi takibinde HCV-RNA kantitatif olarak belirlenmelidir. Kalitatif HCV-RNA testleri için alt sınır 50 IU/mL olmalıdır.
Viral genotip tayini: Hepatit C infeksiyonunda tedavi süresini ve tedaviye yanıt olasılığını belirlemek için tedavi öncesi dönemde mümkünse genotip tayini yapılmalıdır. Genotip tayini maliyet-etkindir.
Biyokimyasal testler: Tanıda biyokimyasal yöntemlerle karaciğer hasarının gösterilmesi önemlidir. Serum transaminazlarının yüksek olması genellikle inflamasyon ve fibrozis ile uyumlu olmakla birlikte, normal olması karaciğer hasarının olmadığını göstermez.
Karaciğer biyopsisi: Biyopsi karaciğer patolojilerinin diğer nedenlerinin dışlanması, nekroz ile inflamasyonun derecelendirilmesi ve fibrozisin evrelendirilmesi için gereklidir. Transaminaz düzeyleri dikkate alınmaksızın başlangıçta karaciğer biyopsisi yapılması tedaviye karar vermek için yol göstericidir.

Kronik hepatit C (KHC) infeksiyonunda tedavinin hedefleri nelerdir?

Primer amaç HCV’nin eradikasyonudur.
Sekonder amaçlar:
• Hepatik inflamasyonu azaltmak
• Kronik hepatitten siroza ilerlemeyi geciktirmek
• Hepatosellüler kanser (HSK) gelişme riskini azaltmak
• Karaciğer transplantasyonu gereksinimini azaltmak
• Ekstrahepatik belirtileri azaltmak
• Bulaşı engellemek

KHC infeksiyonunda tedaviye alınma kriterleri nelerdir?

Tedavinin uygun olduğu grup
• En az 18 yaş
• Yüksek alanin aminotransferaz (ALT) düzeyi
• Karaciğer biyopsisinde anlamlı (orta-şiddetli) nekroinflamatuvar aktivite ve fibrozis olması
• Kompanse karaciğer hastalığı (total serum bilirubini < 1.5 g/dL, INR < 1.5, albumin > 3.4 g/dL, trombosit sayısı > 75.000/mm³, hepatik ensefalopati veya asit kanıtlarının olmaması)
• Kabul edilebilir hematolojik ve biyokimyasal bulgular (hemoglobin değeri erkekler için > 13 g/dL, bayanlar için > 12 g/dL, nötrofil sayısı > 1500/mm³, kreatinin < 1.5 mg/dL)
• Depresyon tanısı alan, ancak hastalığı kontrol altında olan olgular
• Tedavi uyumunun yeterli olacagi düsünülen hastalar

Tedaviye hasta temelinde karar verilecek durumlar
• ALT düzeyinin sürekli normal olması
• Daha önceki tedavilere (klasik interferon alfa veya klasik interferon alfa ile ribavirin kombinasyonu veya pegile interferon alfa) yanıtsız veya relaps gelişen olgular
• Alışkanlık bırakma programlarına istekli olan intravenöz ilaç ve alkol bağımlıları
• Karaciğer biyopsisinde nekroinflamatuvar aktivite ve fibrozisin olmaması veya hafif olması
• Akut hepatit C (AHC) infeksiyonu
• HIV ile koinfeksiyon
• 18 yaş altı
• Hemodiyalize bağımlı veya bağımsız kronik böbrek hastalığı
• Dekompanse siroz
• Karaciğer transplant alıcıları

KHC infeksiyonunda kalıcı virolojik yanıtı olumlu etkileyen faktörler nelerdir?

Tedavi öncesi dönem
• 40 yaş altı
• Vücut ağırlığının 75 kg’dan az olması
• Karaciğer biyopsisinde histolojik aktivitenin hafif olması
• Genotip 2 veya 3 infeksiyonu
• HCV-RNA düzeyi 2 milyon kopya/mL veya 800.000 IU/mL’nin altında olması
Tedavi dönemi
• Erken virolojik yanıt alınması
• Hastanın tedaviye uyumlu olması

KHC infeksiyonunda tedavi yanıtı nasıl değerlendirilir?

Tedavi sonu yanıt: ALT düzeylerinin normal olması biyokimyasal yanıt, HCV-RNA’nın negatifleşmesi virolojik yanıt olarak tanımlanır.
Kalıcı virolojik yanıt: Hem tedavi bitiminde hem de tedaviden sonraki 24 haftalık izlem sonunda HCV-RNA’nın negatif olmasıdır.
Erken virolojik yanıt: Tedavinin onikinci haftasında HCV-RNA düzeyinde en az iki logaritmalık azalma olması veya HCV-RNA’nın kaybolmasıdır.
Yanıtsızlık: Tedavi sonunda HCV-RNA’nın pozitif kalmasıdır.
Relaps: Tedavi sonu virolojik yanıt alınıp, tedavi kesildikten sonra HCV-RNA’nın yeniden pozitifleşmesidir.

KHC infeksiyonu olan naiv hastalar nasıl tedavi edilmelidir?

Bu hastalara kontrendikasyon yoksa pegile interferon alfa ve ribavirin kombinasyonu verilmelidir. Tedavi süresi viral genotipe bağlıdır.
Genotip 1 ile infekte hastalar: Pegile interferon alfa ve ribavirin kombinasyonu 48 hafta süreyle verilmelidir. Pegile interferon alfa subkutan yolla, haftada bir kez (peginterferon alfa-2a: 180 mcg veya peginterferon alfa-2b: 1,5 mcg/kg) ve ribavirin oral yolla, günde iki doz şeklinde  (75 kg veya altında olanlarda toplam günlük doz 1000 mg, 75 kg’dan fazla olanlarda ise 1200 mg) verilir. Tedavinin onikinci haftasında erken virolojik yanıt alınamazsa tedavi sonlandırılır.

Genotip 2 veya 3 ile infekte olgular: Pegile interferon alfa ve ribavirin kombinasyonu ile tedavi süresi 24 haftadır. Pegile interferon alfa dozları genotip 1 ile infekte hastalara uygulandığı gibidir. Ribavirinin toplam günlük dozu 800 mg’dır ve iki doz şeklinde verilir.

Tedaviye yanıtsız veya relaps olan KHC infeksiyonlu hastalar nasıl tedavi edilmelidir?

Tedaviye yanıtsızlarda veya relaps görülen hastalarda yeniden tedavi yaklaşımı için viral genotip, önceki tedaviye yanıt tipi, tedavide uygulanan ilaçlar, tedaviye uyum ve ilaç yan etkileri gibi faktörler göz önüne alınmalıdır.
Klasik interferon alfa monoterapisine yanıtsız hastalar: Bu hastalarda yeniden tedavi ile yanıt olasılığı düşüktür. Bununla birlikte pegile interferon alfa ile ribavirin kombinasyonu verilebilir.
Klasik interferon alfa monoterapisi sonrası relaps görülen hastalar: Pegile interferon alfa ile ribavirin kombinasyonu verilmelidir. Bu hastalara tekrar klasik interferon alfa tedavisi verilmesine gerek yoktur.
Klasik interferon alfa ile ribavirin kombinasyonuna yanıtsız hastalar: Seçeneklerden biri hastanın izlenmesi diğeri ise pegile interferon alfa ve ribavirin kombinasyonu ile tedavi yapılmasıdır. Bu olgularda tedaviye yanıt olasılığı düşüktür. Tedavi verilmesi planlanan olgularda tedavi 48 hafta sürdürülmelidir.
Klasik interferon alfa ile ribavirin kombinasyonu sonrası relaps gelişen hastalar: Pegile interferon alfa ve ribavirin tedavisi yapılabilir. Tedavi süresi 48 hafta olmalıdır.
Pegile interferon alfa ile ribavirin kombinasyonuna yanıtsız veya relaps gelişen hastalar:
Özellikle relaps gelişen olgularda daha önce HCV-RNA düzeyinde iki logaritma veya daha fazla düşme görülmüşse veya tedaviye yanıt kriterleri göz önüne alındığında HCV-RNA negatifleşme olasılığı olan grupta yer alıyor ise uzun süreli pegile interferon alfa tedavisi yararlı olabilir. Uzun süreli tedavi komplike siroz, hiç virolojik yanıt gelişmemiş olgular ile, hafif histolojik değişiklik gösteren yanıtsız olgularda uygulanmamalıdır. Pegile interferon alfa ve ribavirin kombinasyon tedavisine yanıt alınamayan olgularda tekrar aynı kombinasyon tedavisinin verilmesi önerilmez.

ALT düzeyi normal olan hastalar tedavi edilmeli midir?

KHC infeksiyonlu hastalarının yaklaşık %30’unda ALT düzeyi sürekli normal bulunmaktadır. Bu hastaların yaklaşık %15-20’sinin karaciğer biyopsisinde ileri fibrozis ve/veya siroz bulguları saptanabilir. Fibrozis saptanan hastalar ALT düzeyi yüksek hastalarda olduğu gibi tedavi edilebilir. Tedavi kararı için karaciğer biyopsi sonuçlarına ek olarak viral genotip, hastanın yaşı, semptomlar, hepatite eşlik eden durumlar, tedavinin olası yan etkileri ve hastanın motivasyonu gibi faktörler de dikkate alınmalıdır.

Sirozlu hastalar nasıl tedavi edilmelidir?

Kompanse sirozlu hastalarda HCV-RNA pozitif ise önerilen tedavi şeması sirozu bulunmayan KHC infeksiyonlu hastalar ile aynıdır. Dekompanse sirozlu hastalar organ transplantasyon merkezlerine yönlendirilmelidir. Bu hastalarda antiviral tedavi klinik araştırma protokolleri içinde ve bu konuda deneyimli transplantasyon üniteleri ile yakın işbirliği içinde yapılabilir.

HIV ile koinfekte hastalar nasıl tedavi edilmelidir?

Bu hastalarda hepatit C infeksiyonu hızlı ilerler. Kontrendikasyon yoksa pegile interferon alfa ve ribavirin kombinasyonu 48 hafta süreyle verilmelidir. İnterferon alfa içeren tedavi protokollerinde genellikle tedaviye başlamadan önce antiretroviral ilaçlarla immün sistemin desteklenmesi önerilmektedir. Hastalar ilaç yan etkileri ve ilaç etkileşimleri açısından çok yakın izlem altında tutulmalıdır.

HCV ile ilişkili ekstrahepatik durumlarda tedavi uygulanmalı mıdır?

Ekstrahepatik klinik tablolardan semptomatik kriyoglobulinemi, membranoproliferatif glomerülonefrit ve vaskülitlerde hastalığa yönelik tedavilerin yanısıra hepatit C infeksiyonuna yönelik tedaviler de verilebilir.

AHC infeksiyonu nasıl tedavi edilmelidir?

Semptomatik AHC infeksiyonlu olgularda olası spontan virüs klirensi nedeniyle 2-4 ay süreyle beklenmelidir. HCV-RNA’sı negatifleşmeyen olgular ile asemptomatik olgular en az 24 hafta süreyle klasik interferon alfa veya pegile interferon alfa ile tedavi edilmelidir.

Tedavi verilen hastalarda izlem nasıl olmalıdır?
 Tedavi öncesi eşlik eden durumlara ilişkin yapılması gereken tetkikler:
• Hepatit A virus serolojisi
• HBV serolojisi
• HIV serolojisi
• Tiroid fonksiyon testleri
• ANA, anti-SMA ve anti-LKM1
• Serum kreatinini ve proteinüri
• Kan şekeri ve lipit profili
• Ferritin ve transferin satürasyonu
• Kadın hastalar için gebelik testi
• Kalp hastası olan ve 50 yaş üzerindeki hastalar için oftalmolojik muayene
• Psikiyatrik değerlendirme


Biyokimyasal izlem: Tedavi boyunca her ay, tedaviden sonra ilk altı ay süresince iki ayda bir, daha sonra yılda bir ya da iki kez transaminazlara bakılmalıdır.
Virolojik izlem: Genotip 1 ile infekte hastalarda başlangıçta kantitatif HCV-RNA düzeyi tespit edildikten sonra, onikinci haftada, tedavi sonunda ve tedavi bittikten sonraki yirmidördüncü haftada tekrar HCV-RNA bakılmalıdır. Genotip 2 veya 3 ile infekte olgularda ise tedavinin başında, tedavi bittikten sonra ve tedavi kesildikten sonraki yirmidördüncü haftada HCV-RNA testi yapılmalıdır.
Tedaviye ilişkin yan etkilerin izlemi: Tiroid fonksiyon testlerine üç ayda bir, eğer daha önce fonksiyon bozukluğu saptanmışsa ayda bir bakılmalıdır. Hematolojik yan etkiler için ilk ay her hafta, daha sonra ayda bir tam kan sayımı yapılmalıdır. Tedavi alan kadın ve erkeklerin tedavi süresince ve tedavi bittikten altı ay sonrasına kadar güvenli bir gebelikten korunma yöntemine mutlaka uymaları konusunda uyarılmaları gereklidir.

Tedavi verilmeyen hastalarda izlem nasıl olmalıdır?

Tedavi verilen hastalardaki tedavi öncesi değerlendirmelerin tümü bu hastalar için de geçerlidir. Her altı ayda bir tam kan sayımı, eritrosit sedimantasyon hızı ve transaminaz düzeylerine bakılmalıdır. İzlemin sıklığı ve şekli tanıda saptanan hepatitin şiddetine bağlıdır. ALT düzeyinde herhangi bir yükselme durumunda diğer potansiyel nedenler araştırılmalıdır. Daha önceki biyopside fibrozis bulguları olmayan hastalarda karaciğer biyopsisi hastalığın takibinde kullanılabilir. Böyle hastalarda ALT düzeyinde yükselme veya fibrozise eğilimi artıran başka bir faktör yoksa beş yıldan önce karaciğer biyopsisi yapılması önerilmez. Transaminaz düzeyi normal ve karaciğer biyopsisi yapılmayan olgularda transaminaz düzeyleri artarsa, özellikle de tedavi düşünülüyorsa biyopsi yapılmalıdır. Karaciğer biyopsisi ile doğrulanmış veya doğrulanmamış sirozu olanlarda dekompansasyon veya HSK açısından mutlaka izlem yapılmalıdır. Bu açıdan belirlenmiş bir protokol olmamakla birlikte, 3-6 ayda bir abdominal ultrasonografi yapılmalı ve alfafetoprotein düzeyi saptanmalıdır. Ayrıca her 1-4 yılda bir üst gastrointestinal sistem endoskopisi yapılması önerilmektedir.

Hepatit C infeksiyonundan korunmak için neler yapılmalıdır?
• İnfekte olanlar etkenin bulaş yolları başta olmak üzere hastalık hakkında bilgilendirilmelidir.
• HCV ile infekte kişiyle aynı evde kalanlar hastanın traş malzemeleri, diş fırçası gibi kanla kontamine olma riski olan kişisel malzemelerini kullanmama konusunda uyarılmalıdır.
• HCV’nin cinsel ilişki ile bulaşma oranı düşük olduğu için heteroseksüel tek eşlilerde kondom gibi bariyer önlemlerinin kullanılması gerekli değildir. Poligamik kişilerde ise bariyer önlemleri kullanılmalıdır.
• İntravenöz ilaç kullanma alışkanlığı olanlar ortak iğne ve enjektör paylaşımı gibi etkenin olası bulaş yolları ve korunma yöntemleri hakkında eğitilmelidir.
• Sağlık çalışanları bütün tıbbi girişimlerde evrensel infeksiyon kontrol önlemlerini uygulamalıdır.
• HCV ile infekte olan kadınlarda gebelik kontrendike değildir. İnfekte gebeden virusun bebeğe bulaşma oranı sezeryan veya vajinal yol gibi doğum şekli ile ilişkili bulunmamıştır. Bununla beraber virusun bebeğe bulaş oranını azaltmak için fötal skalp monitörizasyonuna ve membran rüptüründen sonra travayın uzamasına izin verilmemelidir. İnfekte annelerin bebeklerinde anti-HCV testi doğumdan 18 ay sonra bakılmalıdır. Daha erken dönemde tanı koyulması isteniyorsa HCV-RNA testi yapılabilir. Emzirme ile virus bebeğe bulaşmaz.
• Kan, doku ve organ vericilerinde EIA ile anti-HCV taraması yapılmalıdır.
• HCV ile infekte olanlar A ve B hepatitine karşı bağışık değillerse aşılanmaları önerilmelidir.

Hepatit C tedavisinde kullanılan ilaçların yan etkileri ve yan etkilere göre doz ayarlanması veya kesilmesi

*İnterferon alfa tedavisi için iki hafta içinde yan etkiler düzelirse optimal doza tekrar dönülür.

İnterferon alfaya bağlı yan etkileri azaltmak için parasetamol, steroid dışı antiinflamatuvar ilaçlar ve antidepresif ilaçlar kullanılabilir.

ÇOCUKLARDA KRONİK HEPATİT B İNFEKSİYONUNDA TANI VE TEDAVİ

Kimler hepatit B infeksiyonu için taranmalıdır?

• Hiperendemik (HBsAg > %7) bölgelerde yasayan asilanmamis tüm çocuklar
• Hepatit B virusu (HBV) ile infekte anneden doğan çocuklar
• Ailesinde hepatit B infeksiyonu bulunan çocuklar
• Kan ve kan ürünleri alan hastalar
• Hemodiyaliz hastaları
• Akut veya kronik karaciğer hastalığı bulunanlar
• İntravenöz ilaç bağımlısı çocuklar
• Kemoterapi alan hastalar veya kronik hastalığı nedeniyle hastaneye bağımlı olan çocuklar
• Organ transplantasyon adayları

Kronik Hepatit B infeksiyonu tanisinda kullanilan tarama testleri nelerdir?

• HBsAg
• Anti-HBc IgG
• Anti-HBs

Tarama testi pozitif olan kronik hepatit B (KHB) infeksiyonu tanısında ve hastanın değerlendirilmesinde kullanılan testler nelerdir?

• Serolojik testler: HBsAg, HBeAg, anti-HBe, anti-HBc IgG, anti-HBs, HBV-DNA (kantitatif)
• Karaciğer fonksiyon testleri (protrombin zamanı dahil)
• Karaciğer ultrasonografisi
• Karaciğer biyopsisi (skorlandırma yapılarak)
• Hepatit D infeksiyonu açısından hastanın değerlendirilmesi

Karaciğer hastası olan her çocuk hastaya serolojisine bakılarak gereğinde hepatit A aşısı uygulanmalıdır.

KHB infeksiyonunda tedavinin amaçları nelerdir ?

• Viral replikasyonu ve nekroinflamatuvar aktiviteyi durdurarak hastalığı baskılamak
• Uzun süreli klinik prognozu iyileştirmek
- Siroza ilerlemeyi durdurmak
- Hepatosellüler karsinom gelişmesini azaltmak
- Yaşam süresini uzatmak
- Yaşam kalitesini arttırmak

Kimler tedavi edilmelidir?

İki yaşın üzerindeki çocuklarda altı aydan uzun süredir devam eden
• Alanin aminotransferaz (ALT) > Normalin birbuçuk katı
• Histolojik aktivite indeksi (HAİ) > 4
• HBV-DNA pozitifliği olanlar

Kimler tedavi edilmemelidir?

Bugün ki tedavi modaliteleri ile:
• İmmüntolerant çocuklar (ALT normal, HAİ < 5)
• İnaktif HBsAg taşıyıcıları
Bu hastalar mutlaka izlemde tutulmalıdır. Aktif hastalık işaretleri (ALT yükselmesi, HAİ > 4) görüldüğünde tedaviye alınmaları önerilmektedir.

KHB infeksiyonunda tedavi seçenekleri nelerdir?

• İnterferon alfa: İnterferon alfa-2a, interferon alfa-2b
• Nükleozid analogları: Lamivudin


KHB infeksiyonunun tedavisinde kullanılan ilaçların dozları ve süreleri nasıldır?

Interferon alfa 2a/2b: 5-6 MU/m², subkutan, haftada üç kez, 6 ay süreyle (maksimum 10 MU)
Lamivudin: 3 mg /kg (maksimum 100 mg /gün), peroral, en az 1 yıl (serokonversiyondan sonra 6 ay)
• İnterferon alfa ve lamivudin kombinasyon tedavisinin interferon alfa monoterapisine göre kalıcı yanıt açısından üstünlüğü gösterilememiştir, ancak KHB’li çocuklarda literatürde üzerinde uzlaşılan bir tedavi modeli olmamakla birlikte kombine tedaviyi savunanlar çoğunluktadır.
• Biyopsisinde fibrozisi olan hastalarda lamivudin kullanılmalıdır.
• Özel durumlarda lamivudin monoterapisi kullanılabilir (immünsupresif hastalar ve dekompanse sirozlu hastalar)

İnterferon alfa kontrendikasyonları nelerdir?

• Dekompanse siroz
• Otoimmün hepatit ve diğer otoimmün hastalıklar
• Tedavi edilmemiş hipertiroidi hastaları
• Ağır depresyon
• Nöropsikiyatrik sendromlar
• İlaç veya alkol alışkanlığı
• İyi tedavi edilmemiş otoimmün hastalıklar
• Kemik iliği yetersizliği

KHB infeksiyonunda tedaviye iyi yanıt kriterleri nelerdir?

• Tedavi öncesi transaminaz değerlerinin normalin iki katından yüksek olması
• HBV-DNA düzeyinin düşük olması
• Hastalığın süresinin kısa olması ve siroz gelişmemiş olması
• Karaciğerde histolojik aktivitenin yüksek olması
• Anti-HBc IgM’in pozitif olması
• Tedavinin ikinci-üçüncü ayında ALT yükselmesi
• Eşlik eden diğer hastalıklar (“Human immunodeficiency vırus” infeksiyonu, böbrek yetmezliği v.b.) olmaması
• Perinatal dönemde infekte olmayanlar
• Genotip A ve B ile infekte hastalar

KHB infeksiyonunda tedaviye yanıtın izlenmesi ve değerlendirilmesi nasıl olmalıdır?

• Serolojik ve virolojik kontrol tedavi süresince ve tedavi sonrasında 6 aylık periyotlarla değerlendirilmelidir.
• Biyokimyasal göstergeler ilk 6 ayda aylık, 6-12 ay arasında üçer aylık, tedavi sonrasında altışar aylık periyotlarla izlenmelidir.
• Hematolojik parametreler ilk ay haftada bir, 2-4 ay arasında iki haftada bir, 4-6 ay arasında ayda bir, sonrasında üçer aylık periyotlarla izlenmelidir.
• Tedavi yanıtları:
Tedavi sonu yanıt
Kalıcı yanıt (tedavi bitiminden 6-12 ay sonra) olarak değerlendirilir.

Tedavi izleminde ilaç yan etkisi açısından nelere dikkat edilmelidir?

Interferon alfa yan etkileri açısından ilk ay haftada bir, 2-4 ay arasında iki haftada bir, 4-6 ay arasında ayda bir, sonrasında üçer aylık periyotlarla lökosit ve trombosit sayıları izlenmelidir:
• Trombosit sayısı 50.000/mm³ ise doz azaltılmalı veya atlanmalı, daha düşük değerlerde (<30.000/ mm³) bulunursa ilaç kesilmelidir. Absolu nötrofil sayısı 1000-1500/ mm³ ise doz azaltılmalı veya atlanmalı, daha düşük değerlerde (<1000/ mm³) tedavi kesilmelidir.
• Yüksek ateşe bağlı konvulsiyon durumunda tedavi kesilir. Yüksek ateşle seyreden infeksiyonlarda tedaviye ara verilir.
• Ciddi depresyonda tedaviye ara verilir veya kesilir.

İnaktif HBsAg taşıyıcılarında strateji ne olmalıdır?

• Tedavisiz izlenmeli, 6-12 ay ara ile transaminazlar kontrol edilmelidir.
• Ardısıra iki yüksek ALT değeri saptanırsa HBV-DNA çalışılmalıdır.
• HBV-DNA negatif ise ALT yüksekliğini yapabilecek diğer nedenler araştırılmalıdır.
• HBV-DNA pozitif ise biyopsi yapılarak HAİ sonucuna göre tedavi değerlendirilmelidir.

Tedaviye yanıtsız ve relaps gösteren hastalarda strateji ne olmalıdır?

Monoterapi uygulanmış hastalara 12 aylık tedavisiz izlem sonrasında kombine tedavi denenebilir.

HBV-DNA pozitif sirozlu hastalarda tedavi ne olmalıdır?

Dekompanse sirozlularda karaciğer transplantasyonuna kadar lamivudin monoterapisi uygulanması önerilmektedir. Kompanse sirozlu hastalarda interferon alfa ya da kombine tedaviler yakın izlem ile uygulanabilir. Dekompanse hastalar organ transplantasyon merkezlerine yönlendirilmelidir.

HBeAg negatif KHB infeksiyonlu hastalarda tedavi ne olmalıdır?

Çocuklarda bu grup olgular çok çok az olduğu için yeterli veri yoktur. HBeAg pozitif olgular gibi tedavi edilmelidir, ancak relapslar daha fazla görüldüğü için daha uzun süreli ve yüksek doz interferon alfa önerilmektedir.

Lamivudin direnci gelişen hastalarda strateji ne olmalıdır?

Lamivudin tedavisi alanlarda HBV-DNA pozitifligi ("breakthrough") görüldügünde tedaviye devam edilir. Adefovirin çocuklarda kullanim ruhsati yoktur.

Hemodiyaliz hastalarında tedavi ne olmalıdır?

Böbrek fonksiyonlarına göre ilaçların dozları modifiye edilerek interferon alfa monoterapisi veya kombine tedavi uygulanabilir.



İmmünsupresif hastalarda tedavi ne olmalıdır?
Lamivudin tedavisi uygulanmalıdır. İmmünsupresif tedavi başlamadan mümkünse bir ay önce lamivudin tedavisi başlanmalı, bitiminden 6 ay sonrasına kadar devam edilmelidir. Bu hastalarda interferon alfa önerilmez.

Kronik hepatit D infeksiyonlu olgularda tedavi ne olmalıdır?

Çocuklarda yeterli veri yoktur.

ÇOCUKLARDA HEPATİT C İNFEKSİYONUNDA TANI VE TEDAVİ

Kimler hepatit C infeksiyonu için taranmalıdır?

Risk grupları ve tanımlanmış bir risk faktörünü taşıyan çocuklar anti-HCV testi için taranmalıdır:
• Hepatit C virusu (HCV) ile infekte annelerin çocukları
(HCV ile infekte anne çocuklari 18 aydan sonra antiHCV ve HCV RNA ile degerlendirilmelidir)
• Kan ve kan ürünlerini sürekli kullanan hastalar (talasemi, hemofili v.b. hastalar )
• Hemodiyaliz hastaları
• Kemoterapi alan hastalar
• 1996 yılından önce kan transfüzyonu yapılanlar
• Organ transplantasyonu yapılanlar
• Karaciğer hastalığı olan çocuklar
• İntravenöz ilaç bağımlısı olan adolesanlar

Kronik hepatit C (KHC) infeksiyonu tanısında ve değerlendirilmesinde kullanılan testler nelerdir?

Anti-HCV: Hepatit C infeksiyonu düşünülen hastalarda tarama testi olarak kullanılır.
HCV-RNA: Anti-HCV testi pozitif olan hastalarda bakılır. Açıklanamayan karaciğer hastalığı olan ve immün yetmezlikli hastalarda, akut hepatit C (AHC) infeksiyonu düşünülen hastalarda anti-HCV negatif olsa da bakılır. HCV ile infekte anne çocukları 18 aylık olunca anti-HCV bakılarak taranmalıdır. Eğer erken tanımlanmak istenirse ilk sağlam çocuk muayenesi sırasında (çocuk 1-2 aylık iken) HCV-RNA bakılabilir.
Viral genotip: Hepatit C infeksiyonu saptanan hastaların tümünde tedaviye cevabın öngörüsü ve tedavi süresini ayarlamak için gereklidir.
Karaciğer biyopsisi: Alanin aminotransferaz (ALT) düzeyi dikkate alınmaksızın tedavi planlanacak her hastaya başlangıçta biyopsi yapılmalıdır.

KHC infeksiyonunda tedavinin amaçları nelerdir?

• HCV-RNA’yı negatifleştirmek
• Serum ALT düzeyini normalleştirmek
• Karaciğerdeki inflamasyonu azaltmak
• Fibrozise ve dolayısıyla siroz gelişmesine engel olmak
• Hepatosellüler kanser gelişmesini engellemek

KHC infeksiyonunda tedaviye iyi yanıt kriterleri nelerdir?

• Genotip 1 dışındaki olgular
• Viral yükün düşük olması
• Portal fibrozisin olmaması veya minimal olması
• Kız çocuk olması
• Şişman olmaması

Kimler tedavi edilmelidir ?

• HCV-RNA pozitif iki yaş üstündeki tüm çocuklar tedavi için adaydır.
• Karaciğer biyopsisinde kronik hepatit saptanan hastalara eğer kontrendikasyon yoksa tedavi önerilmelidir.

Kimler tedavi edilmemelidir?

• Dekompanse siroz
• Karaciğer dışı solid organ transplantasyonu (böbrek, kalp ve akciğer) yapılmış çocuklar
• Otoimmün hepatit
• Tedavi ile kontrol altına alınamayan depresyonlu hastalar
• Tedavi edilmemiş hipertiroidi hastaları
• Tedavide kullanılan ilaçların kontrendike olduğu çocuklar
İnterferon alfa: Ağır depresyon, nöropsikiyatrik sendromlar, ilaç veya alkol alışkanlığı, iyi tedavi edilmemiş otoimmün hastalıklar, kemik iliği yetersizliği.
Ribavirin:Ağır anemi, böbrek yetersizliği, serebrovasküler hastalıklar.


KHC infeksiyonlu çocuklara hangi tedaviler uygulanmalıdır?

Kontrendikasyon yoksa interferon alfa veya ribavirin kombinasyonu uygulanmalıdır. İnterferon alfa 2a/2b: 3-5 MU/m², subkutan, haftada üç kez ve ribavirin: 15 mg/kg, peroral, her gün verilir. Genotip 1 ile infekte hastalarda onikinci haftada viral yanıt yoksa (HCV-RNA negatif değilse veya düzeyinde iki logaritmalık düşüş olmamışsa) tedavi kesilir. Yanıt varsa tedaviye 48 hafta devam edilir. Genotip 2 veya 3 ile olan infeksiyonlarda 24 haftalık kombine tedavi yeterlidir.
Kriyoglobulinemi, glomerülonefrit gibi HCV’nin karaciğer dışı belirtileri interferon alfa tedavisine yanıt verebilir. Bu durumda HCV-RNA pozitifliği devam etse bile tedavi sürdürülebilir.
Karaciğer hastası olan her çocuk hastaya serolojisine bakılarak gerekiyorsa hepatit A ve B aşısı uygulanmalıdır.

Sirozlu hastalar tedavi edilmeli mi?

Sarılık, asit, varis kanaması veya hepatik ensefalopati gibi dekompansasyon belirtileri yoksa tedavi önerilir, ancak bu hastalarda interferon alfa veya kombinasyon tedavisinin sağkalım oranını arttırdığı gösterilememiştir.

“Human immunodeficiency virus” (HIV) ile koinfekte hastalar tedavi edilmeli mi ?

Anti-HIV pozitif kişilerde hepatit C infeksiyonu daha ciddi seyirli olup hızla ilerleyip son dönem karaciğer hastalığına ve ölüme yol açabilir. Bu nedenle HIV ile koinfekte hastalara erken dönemde ve hafif seyirli KCH’de bile kontrendikasyon yoksa tedavi uygulanmalıdır.

ALT değerleri normal hastalar tedavi edilmeli mi ?

ALT normal hastaların yarısında yıllar içinde fibrozis gelişir. ALT normal hastalarda kombine tedavi ile elde edilen kalıcı virolojik yanıt ALT yüksek olgulardan farklı bulunmamıştır. Özellikle karaciğer biyopsisinde fibrozis varsa tedavi başlanmalıdır.

Kronik böbrek hastaları ve hemodiyaliz uygulanan çocuklarda tedavi nasıl olmalıdır?

Ribavirin hemolitik anemiye neden olduğu için bu hastalarda kontrendikedir. İnterferon alfa monoterapisi uygulanır. Böbrek transplantasyonu yapılmış hastalarda tedavi kontrendikedir.

Solid organ transplantasyonu yapılan hastalarda KCH infeksiyonu tedavi edilmeli mi?

Tedavi kalp, akciğer ve böbrek transplantasyonu yapılan hastalarda rejeksiyona neden olabileceği için kontrendikedir. Karaciğer transplantasyonlu hastalarda dikkatli izlem ile interferon alfa ve ribavirin kombine tedavisi uygulanabilir.

AHC infeksiyonu nasıl tedavi edilmelidir?

AHC tanısı almış hastalarda üç aylık izlem sonunda düzelme olmaz ise interferon alfa monoterapisi uygulanabilir. Ribavirin tedavisine gerek yoktur. Tedavi 24 hafta sürmelidir.

Tedaviye yanıtsız veya tedavi sonu relaps gelişen hastalara ne yapılmalıdır ?

• Monoterapi almış ve relaps olmuş hastalara kombine tedavi 48 hafta süre ile uygulanır.
• Klasik interferon alfa ve ribavirin kombinasyonu almış, yanıt vermemiş veya relaps olmuş hastalarda onay çıktığı taktirde pegile interferon alfa içeren kombinasyonlar kullanılmalıdır.



ÖZEL HASTA GRUPLARINDA VE KOMBİNE HEPATİTLERDE TEDAVİ

Kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda hepatit B aşısı nasıl uygulanmalıdır?

Hepatit B'ye duyarli olan hastalara, 0 1 6 veya 0, 1, 2, 12. semalari 40 g (çift doz) intramusküler hepatit B asisi uygulanmalidir. Antikor yaniti gelismeyenlere ikinci bir kur asi uygulanir. Antikor yaniti gelisenler 12 aylik periyotlarla antikor düzeyi açisindan izlenmesi gereklidir. Antikorlari negatiflesenlere bir doz pekistirme dozu yapilmalidir.

Diyaliz tedavisi gören kronik hepatit C (KHC) infeksiyonlu hastalar nasıl tedavi edilmelidir?

Transplantasyon adayi olan KHC'li hemodiyaliz hastasi tedavi adayidir. Tedavi için interferon alfa 3 MU, haftada 3 kez, 48 hafta süreyle kullanilmalidir. Seçilmis hastalarda bu tedavi transplantasyon yapilincaya kadar uzatilabilir. Pegile interferon alfa kullanilabilir ancak henüz Ülkemizde bu endikasyonda ruhsatli degildir. Ribavirin kontrendike kabul edilmektedir.

Diyaliz tedavisi gören kronik hepatit B (KHB) infeksiyonlu hastalar nasıl tedavi edilmelidir?

Doz ayarlaması yapılarak lamivudin veya interferon alfa tedavileri seçenekler arasındadır. Tedavi süresi henüz belirlenmemiştir. Lamivudin kullanıldığında sürekli tedavi söz konusu olabilir. Eğer inteferon alfa tercih edilmişse dozu 4.5-6 MU, haftada üç kez ve tedavi süresi 48 hafta olmalıdır.

Böbrek transplantasyonu sonrası KHB infeksiyonlu hastalar nasıl tedavi edilmelidir?

Tek seçenek nükleozid analoğudur.

Böbrek transplantasyonu sonrası KHC infeksiyonlu hastalar nasıl tedavi edilmelidir?

Etkinliği kanıtlanmış ve güvenilir bir tedavi metodu yoktur.

Karaciğer transplantasyonu adayı KHB infeksiyonlu hastalar nasıl tedavi edilmelidir?

HBV-DNA "polimerase chain reaction" (PCR) ile pozitif olan tüm hastalarda derhal lamivudin tedavisi baslanmalidir. PCR sonucu negatif olan hastalarda lamivudin tedavisinin yarari konusunda yeterli veri yoktur. Lamivudin kullanan hastalarda mutasyon gelismesi halinde adefovir dipivoksil eklenmelidir (Geçis döneminde hepatit alevlenmesi riskini azaltmak için 2-3 ay kombine kullanildiktan sonra adefofir dipivoksil monoterapisine geçilmesi önerilmektedir).

Karaciğer transplantasyonu adayı KHC infeksiyonlu hastalar nasıl tedavi edilmelidir?

Canlıdan transplantasyon yapılacak olanlarda, olgu temelinde değerlendirilerek antiviral tedavi söz konusu olabilir.

Karaciğer transplantasyonu sonrası hepatit B infeksiyonu profilaksisi nasıl yapılır?

Lamivudin ve hepatit B hiperimmün globulini kombine kullanılmalıdır. Donör anti-HBc pozitif olduğunda alıcı KHB nedeniyle transplante olmamış olsa dahi lamivudin profilaksisi gerekir.

Karaciğer transplantasyonu sonrası KHB infeksiyonu nasıl tedavi edilmelidir?

Lamivudin profilaksisi almayanda lamivudin, almakta iken gelişende adefovir dipivoksil ilk seçeneklerdir.

Karaciğer transplantasyonu sonrası KHC infeksiyonu nasıl tedavi edilmelidir?

Mümkünse genç donör tercih edilmelidir. Enzimler yüksekse derhal biyopsi yapilmali ve kronik hepatit bulgusu varsa tedavi baslanmalidir. Enzimler normalse biyopsi için bir yil beklenebilir. Karaciger biyopsisinde fibrozis bulunursa yine tedavi edilmelidir. Bu hastalarin tedavisi standart tedavi stratejisinden farkli olabilmektedir.

Transplantasyon dışı immünsupresif tedavi alan veya alacak olan KHB’li hastalarda tedavi nasıl olmalıdır?
Uzun süreli immünsupresif tedavi alacak olan hastada, HBV-DNA PCR ile negatif olsa da profilaktik lamivudin tedavisi endikedir. Süre konusu netlesmemistir, ancak kemoterapi ya da baska bir immünsüpresif tedaviye baslanirken lamivudin tedavisine baslanmali,tedavi kesildikten sonra 6 ay sürdürülmelidir.

Transplantasyon dışı immünsupresif tedavi alan veya alacak olan KHC’li hastalarda tedavi nasıl olmalıdır?

Olgu temelinde değerlendirilmelidir.

Kronik viral hepatit ile birlikte karaciğer yağlanması ve/veya obezite olan hastalarda tedavi nasıl olmalıdır?

KHC’de karaciğer yağlanması sıktır ve bizzat KHC’nin sonucu olabilir. Burada antiviral tedavi ile yağlanma da gerileyebilir. Karaciğer yağlanması obezite sonucu ise tedavide başarı şansı azalmaktadır.

Yaşlı (65 yaş üstü) hastalarda tedavi nasıl olmalıdır?

Olgu temelinde değerlendirilmelidir. Kronolojik yaş tedavi açısından bağlayıcı değildir.

Hepatit B ve C (+ D) birlikteliğinde tedavi nasıl olmalıdır?

Bu hastalarda replikatif fazda olan virusa yönelik tedavi uygulanmalıdır. Tedavi sonuçları tekil infeksiyondakinden farklı değildir.

Kaynaklar

1. AASLD Practice Guidelines: Chronic Hepatitis B: Updated Recommendations March 2004.
2. Abe K, Hayakawa E, Sminov AV, et al. Molecular epidemiology of hepatitis B, C, D and E viruses among children in Moscow, Russia. J Clin Virol. 2004 May;30(1):57-61.
3. Barlow CF, Priebe CJ, Mulliken JB, et al. Spastic diplegia as a complication of interferon alfa-2a treatment of hemangiomas of infancy. J Pediatr 1988, 132:527-530.
4. Bartolotti F, Cadrobbi P, Crivellaro C et al. Long-term outcome of chronic type B hepatitis in patients who acquire hepatitis B virus infection in childhood. Gastroenterology 1990; 99: 805-10.
5. Bortolotti F, De Moliner L, Faggion S. Natural History of childhood chronic HBV and HDV infection. International Meeting on Paediatric Hepatology 28-30 August 1997 Sorrento, Italy
6. Bortolotti F, Jara P, Crivellaro C, et al.Outcome of chronic hepatitis B in Caucasian children during a 20-year observation period. J Hepatol. 1998 Aug;29(2):184-90.
7. Bortolotti F, Vajro P, Balli F, et al. Non-organ specific autoantibodies in children with chronic hepatitis C. J Hepatol 1996;25:614-620.
8. Bortolotti F. Treatment of chronic hepatitis B in children. J Hepatol. 2003;39 Suppl 1:S200-5.
9. Conjeevaram HS. Therapy for chronic hepatitis B: nucleoside analogues in adult and pediatric patients. Acta Gastroenterol Belg 1998 ;61:224-27.
10. Dikici B, Bosnak M, Bosnak V, et al. Combination therapy for children with chronic hepatitis B virus infection. J Gastroenterol Hepatol. 2002 Oct;17(10):1087-91.
11. Dikici B, Bosnak M, Kara IH, et al. Lamivudine and interferon-alpha combination treatment of childhood patients with chronic hepatitis B infection. Pediatr Infect Dis J. 2001 Oct;20(10):988-92.
12. Dikici B, Bosnak M, Ucmak H, et al. Failure of therapeutic vaccination using hepatitis B surface antigen vaccine in the immunotolerant phase of children with chronic hepatitis B infection. J Gastroenterol Hepatol. 2003 Feb;18(2):218-22.
13. Dikici B, Kalayci AG, Ozgenc F, et al. Therapeutic vaccination in the immunotolerant phase of children with chronic hepatitis B infection. Pediatr Infect Dis J. 2003 Apr;22(4):345-9.
14. Dikici B, Ozgenc F, Kalayci AG, et al. Current therapeutic approaches in childhood chronic hepatitis B infection: a multicenter study. J Gastroenterol Hepatol. 2004 Feb;19(2):127-33.
15. Hadziyannis SJ. Review: hepatitis delta. J Gastroenterol Hepatol. 1997 Apr;12(4):289-98.
16. Inui A, Fujisawa T, Komatsu H et al. Long-term outcome of chronic hepatitis B in children. J Ped Gastroenterol and Nutri 2000;31:S270.
17. Jacobson KB, Murray K, Zellos A, Schwarz KB: An analysis of published trials of interferon monotherapy in children with chronic hepatitis C. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002, 343:52-58.
18. Jonas MM, Kelley DA, Mizerski J, et al. Clinical trial of lamivudine in children with chronic hepatitis B. N Engl J Med 2002,
19. Korba BE, Cote P, Hornbuckle W et al. Enhanced antiviral benefit of combination therapy with lamivudine and alpha interferon against WHV replication in chronic carrier woodchucks. Antivir. Ther. 2000; 5: 95-104.
20. Koziel MJ, Siddiqui A. Hepatitis B virus and hepatitis D virus. In: Mandell GL, Bennett JE, and Dolin R, eds. Principles and Practice of Infectious Diseases. Volume 1. 5th ed. Philadelphia, Pennsyllvania: Churchill Livingstone, 2005: 1864-90.
21. Lok AS, Lai CL. alpha-Fetoprotein monitoring in Chinese patients with chronic hepatitis B virus infection: role in the early detection of hepatocellular carcinoma. Hepatology. 1989 Jan;9(1):110-5.
22. Ni YH, Chang MH, Hsu HY et al. Long term follow-up study of core gene deletion mutants in children with chronic hepatitis B virus infection. Hepatology 2000; 32:124-8.
23. Ruiz-Moreno M, Camps T, Jimenes J, et al. Factors predictive of response to interferon therapy in children with chronic hepatitis B. J Hepatol 1995;22: 540-544.
24. Schwarz KB. Pediatric issues in new therapies for hepatitis B and C. Curr Gastroenterol Rep. 2003 Jun;5(3):233-9.
25. Sokal E, Roberts EA, Mieli-Vergani G et al. Dose finding and safety off lamivudine in children and adolescents with chronic hepatitis B. Hepatology 1998;28:489.
26. Sokal EM, Roberts EA, Mieli-Vergani G, et al. A dose ranging study of the pharmacokinetics, safety, and preliminary efficacy of lamivudine in children and adolescents with chronic hepatitis B. Antimicrob Agents Chemother. 2000 Mar;44(3):590-7.
27. Suoglu D OD, Elkabes B, Sokucu S, Saner G. Does interferon and ribavirin combination therapy increase the rate of treatment response in children with hepatitis C? J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2002 Feb;34(2):199-206.
28. Vogt M, Lang T, Frosner G, Klingler C, et al. Prevalence and clinical outcome of hepatitis C infection in children who underwent cardiac surgery before the implementation of blood-donor screening. N Engl J Med 1999;341:866-870.
29. Wirth S, Lang T, Gehring S, Gerner P. Recombinant alfa-interferon plus ribavirin therapy in children and adolescents with chronic hepatitis C. Hepatology 2002, 36:1280-1284.
30. Alberti A, Boccato S, Vario A, Benvegnu L. Therapy of acute hepatitis C. Hepatology 2002; 36 (5 Suppl 1): 195.
31. Alter MJ, Kuhnert WL, Finelli L. Guidelines for laboratory testing and result reporting of antibody to hepatitis C virus. MMWR 2003;52 (RR-3):1.
32. Bacon BR.Treatment of patients with hepatitis C and normal serum aminotransferase levels. Hepatology 2002; 36 (5 Suppl 1): 179.
33. Cheng SJ, Bonis PA, Lau J, et al. Interferon and ribavirin for patients with chronic hepatitis C who did not respond to previous interferon therapy: A meta-analysis of controlled and uncontrolled trials. Hepatology 2001; 33:231.
34. Chopra S. Treatment of chronic hepatitis C virus infection: Recommendations-II. Rose BD (ed). UpToDate. Wellesley, MA, 2004.
35. Craxi A, Camma C, Giunta M. Definitions of response to antiviral therapy in chronic hepatitis C. J Hepatol 1999; 31(Suppl. 1): 160-7.
36. Çakaloglu Y. C Hepatiti Tedavisi. Tekeli E, Balik I (eds) Viral Hepatit 2003. Ankara: Viral Hepatitle Savasim Dernegi, 2003: 226.
37. Çelen MK, Akalin S, Geyik MF, Hosoglu S, Ulug M, Ayaz C. Kronik viral hepatit tedavisinde interferonun hematolojik yan etkileri. Klimik Dergisi (baskida).
38. Davis GL, Esteban-Mur R, Rustgi V, et al. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin for the treatment of relapse of chronic hepatitis C. International Hepatitis Interventional Therapy Group. N Engl J Med 1998;339:1493.
39. Delwaide J, Bourgeois N, Gerard C, et al. Treatment of acute hepatitis C with interferon alpha-2b: early initiation of treatment is the most effective predictive factor of sustained viral response. Aliment Pharmacol Ther 2004;20:15.
40. Demirtürk N. Hastane kaynakli bir akut hepatit C olgusu. Viral Hepatit Dergisi 2003; 8: 125.
41. Di Bisceglie AM. Chronic hepatitis C viral infection in patients with normal serum alanine aminotransferases. Am J Med 1999;107 (suppl ):53.
42. Di Bisceglie AM, Mac Hutchinson JG, Rice CM. New therapeutic strategies for hepatitis C. Hepatology 2002; 35: 224.
43. Di Bisceglie AM, Thompson J, Smith-Wilkaitis NS, et al. Combination of interferon and ribavirin in chronic hepatitis C: re-treatment of nonresponders to interferon. Hepatology 2001; 33: 704.
44. Dienstag JL The role of liver biopsy in chronic hepatitis C. Hepatology 2002;36 (Suppl):152-60.
45. EASL. EASL International Consensus Conference on Hepatitis C. J Hepatol 1999; 30: 956-61.
46. Eddleston ALWF, Dixon B. Interferons in the treatment of chronic viral infection of the liver. 1st ed. UK: Penine Pres, 1990.
47. Ertem TG, Tülek, Oral B, Kinikli S. Therapy of acute hepatitis c with interferon-a2b plus ribavirin in a health care worker. Acta Gastro-Enterol Belg 2005; 68: 104-6.
48. Everson GT. Long-term ourcome of patients with chronic hepatitis C and decompensated liver disease treated with LADR protocol (low-accelerating-dose-regime). Hepatology. 2002; 36: 297A
49. Fabris P, Tositti G, Giordani MT, Infantolino D, Lalla F. Three times weekly versus daily dose -interferon treatment in patients with acute hepatitis C. Am J Gastroenterol 2002; 97: 492.
50. Fried MW. Viral factors affecting the outcome of therapy for chronic hepatitis C. Rev Gastroenterol Disord 2004;4 (Suppl 1): 8.
51. Garcia G, Keeffe E B. Liver biopsy in chronic hepatitis C: routine or selective. Am J Gastroenterol 2001: 96; 3053.
52. Gerlach JT, Diepolder HM, Zachoval R, et al. Acute hepatitis C: high rate of both spontaneous and treatment-induced viral clearence. Gastroenterology 2003; 125: 80.
53. Gholson CF, Morgan K, Catinis G, et al. Chronic hepatitis C with normal aminotransferase levels: a clinical histologic study. Am J Gastroenterol 1997;92:1788.
54. Gordon SC, Fang JWS, Silverman AL, et al. The significance of baseline serum alanine aminotransferase on pretreatment disease characteristics and response to antiviral therapy in chronic hepatitis C. Hepatology 2000;32: 400.
55. Graham CS, Baden LR, Yu E, et al. Influence of human immunodeficiency virus infection on the course of hepatitis C virus infection: a meta-analysis. Clin Infect Dis 2001;33:562.
56. Herrine S, Brown R, Esposito S, et al. Efficacy and safety of peginterferon alpha-2a (pegasys) combination therapies in patients in patients who relapsed on rebetron therapy. Hepatology 2002; 36: 358A.
57. Hinrichsen H, Benhamou Y, Reiser M, et al. First report on the antiviral efficacy of BILN 2061, a novel oral HCV serine protease inhibitor, in patients with chronic hepatitis C genotype. Hepatology 2003;36(4 suppl 2):304A.
58. Hofer H, Watkins-Riedel T, Janata O, et al. Spontaneous viral clearance in patients with acute hepatitis C can be predicted by repeated measurements of serum viral load. Hepatology 2003:37:60.
59. http://www.anaes.fr Consensus Conference Treatment of Hepatitis C. Paris, France. 27-28 February 2002.
60. Hwang SL, Lee SD, Chan CY, et al. A randomized controlled trial of recombinant interferon alpha-2b in the treatment of Chinese patients with acute post-transfusion hepatitis C. J Hepatol 1994;21:831.
61. Ideo G, Bellobuono.A, Temprini S, et al. Poor efficacy alpha-interferon treatment in patients affected by chronic hepatitis C with normal or near normal ALT levels. Gastroenterology 1996; 110: 1215A.
62. Imbert-Bismut F, Ratziu V, Pieroni L, Charlotte F, Benhamou Y, Poynard T. Biochemical markers of liver fibrosis in patients with hepatitis C virus infection: a prospective study. Lancet 2001; 357: 1069.
63. Jacobson I, Russo MW, Brown RS et al. Pegylated interferon alpha-2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C: a trial in prior nonresponders to interferon monotherapy or combination therapy and in combination therapy relapsers. Hepatology 2002; 36: 358A.
64. Jacobson IM, Ahmed F, Russo MW, et al. Interferon alpha-2b and ribavirin for patients with chronic hepatitis C and normal ALT. Am J Gastroenterol 2004;99:1700.
65. Jaeckel E, Cornberg M, Wedemeyer H, et al. Treatment of acute hepatitis C with interferon alfa-2b. N Engl J Med 2001; 345: 1452.
66. Kamal SM, Ismail A, Graham CS, et al. Pegylated interferon alpha therapy in acute hepatitis C: relation to hepatitis C virus-specific T cell response kinetics. Hepatology 2004;39:1721.
67. Kyrlagkitsis I, Portmann B, Smith H, O'Grady J, Cramp ME. Liver histology and progression of fibrosis in individuals with chronic hepatitis C and persistently normal ALT. Am J Gastroenterol 2003; 98: 1588.
68. Lampertico P, Rumi M, Romeo R, et al. A multicenter randomized controlled trial of recombinant interferon alfa-2b in patients with acute transfusion-associated hepatitis C. Hepatology 1994;19:19.
69. Leblebicioglu H, Bayirli D, Esen S, Sünbül M, Eroglu C. Treatment of acute hepatitis C virus infection with interferon- 2b and ribavirin: Case report and review of the literature. Ann Clin Microbiol Antimicrob 2002;30:535.
70. Lee SS, Sherman M. Pilot study of interferon and ribavirin treatment in patients with chronic hepatitis C and normal transaminase values. J Viral Hepat 2001;8:202.
71. Licata A, Bona DD, Schepis F, Shahied L, Craxi A, Camma C. When and how to treat acute hepatitis C. J Hepatol 2003; 39: 1056.
72. Lok A SF, McMahon B: Hepatitis B: Update of Recommendations. Hepatology 2004; 39(3):857-861.
73. Mangia A, Leandro G, Helbling B, et al. Combination therapy with amantadine and interferon in naive patients with chronic hepatiti