Hepatit B'den D'ye Hep Güncel - page 46

34
Kronik Hepatit B
dair klinik gözlemlerle de uyumludur. Ayrıca HBeAg’nin HLA sınıf II CD4 T
hücre yanıtı üzerinden Th1 yanıtını azaltıp Th2 yanıtını artırarak, IL-4 ve IL-
10 gibi anti-enflamatuar sitokinlerin üretimine yol açtığı ve bu yolla HBeAg/
HBcAg-spesifik CD8 T hücre yanıtlarının baskılanması ile viral persistan-
sa katkıda bulunduğunu gösteren veriler vardır (2, 21). Yukarıdaki örneğe
benzer biçimde, HBeAg/antiHBe serokonversiyonu, Th1 sitokin profilinde
yer alan IL-12 ve IFN-? düzeylerinde artış ve CD8 T hücre fonksiyonlarında
düzelme ile ilişkilidir.
HBsAg’nin serumdaki yüksek titreleri nedeniyle immün eliminasyonu bas-
kılayan bir “tolerojen” olması ve kronik enfekte hastalarda HBsAg-spesifik
CD8 T lenfositlerin saptanamaması da adaptif immün yanıtın viral proteinler-
ce spesifik inhibisyonuna bir örnek oluşturur (22). Ayrıca HBx proteini hücre-
sel proteazom aktivitesinin inhibisyonu yoluyla antijen işlenmesini ve sunu-
munu bozabilir; hepatositlerden HLA sınıf I molekülü ekspresyonunu artırarak
başta T hücreleri olmak üzere enflamatuar hücrelerin karaciğere gelişini ve
karaciğer hasarını artırabilir (23, 24).
Kronik HBV enfeksiyonlu hastalarda CD4 T hücre yanıtsızlığı da gösteril-
miştir. Bu yanıtsızlık, dendritik hücrelerin fonksiyonlarının bozulması ve IFN-?,
TNF-?, IL-12 üretimlerinin azalmış olmasının bir sonucu olabilir (25).
HBV ile enfekte şempanzelerde yapılan çalışmalar, viral inokulumun
miktarının da HBV enfeksiyonunun seyrini belirleyebileceğini ortaya koy-
muştur. 10
10
, 10
7
, 10
4
genomla enfekte edilen şempanzelerde 8-30 hafta
içinde iyileşme görülürken, 10
1
genomla enfekte edilenlerde enfeksiyon
kronikleşmiştir. Bu çalışma, 10
1
-10
4
genom arasında inokulum varlığının, ko-
nak-virüs dinamiklerini enfeksiyonun kronikleşmesi yönünde etkilediğini;
daha yüksek viral inokulumun ise iyileşmeyle ilişkili olabileceğini göster-
miştir (26).
Aynı çalışmada, erken dönemde gelişen CD4 T hücre yanıtının viral
kontrolün habercisi olduğu belirlenmiştir. Virüsün logaritmik ekspansiyon
fazında ya da hemen öncesinde gelişen periferal CD4 T hücre yanıtının iyi-
leşmeyle ilişkili olmasına karşılık viral yayılımdan sonra gelişen CD4 yanıtı
persistan enfeksiyonla sonuçlanmaktadır. Dolayısıyla HBV enfeksiyonunun
kontrolünde erken CD4 T hücre yanıtının, enfeksiyonu sınırlandıracak olan
kuvvetli ve fonksiyonel olarak etkin bir CD8 CTL hücre yanıtının indüksi-
yonu için gerekli olduğu ileri sürülebilir (26). Virüsün ortadan kaldırılması,
HBV-spesifik CD8 T hücrelerin karaciğere geçişi ve ALT düzeylerinde yük-
selme ile eşzamanlıdır. Aynı zamanda inokülasyon öncesi CD4 T hücre
1...,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45 47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,...328