189
timerik dizilişinde bozulma sonucu replikasyon kompleksinin inhibisyonunun
gerçekleştiği düşünülmektedir. NS5A inhibitörlerinin pikomolar konsantras-
yonlarda bile hücre kültüründe viral replikasyonu inhibe ettikleri, yüksek dü-
zeyde potent oldukları gösterilmiştir. Ancak direnç bariyerleri düşük düzey-
dedir ve değişken toksisite profiline sahiptirler. PegIFN ve RBV ile kombine
kullanıldıklarında HCV RNA düzeyini belirgin derecede düşürdükleri, kalıcı
virolojik yanıt (KVY) oranlarını artırdıkları gösterilmiştir. İlk bulunan NS5A inhi-
bitörü daklatasvirdir, ardından ledipasvir ve ombitasvir geliştirilmiştir. NS5A in-
hibitörleri pangenotipik olma özelliğine sahiptir ama antiviral etkileri genotip
1 dışındaki diğer genotiplere karşı bir molekülden diğerine değişiklik gösterir.
GT 1 HCV enfeksiyonunda diğer DEA’lardan biri ve bazen de RBV ile kombi-
ne kullanıldıklarında yüksek KVY oranlarına ulaşılmıştır (1). Dolayısıyla NS5A
inhibitörleri genotip 1 HCV tedavisinde yer alan tüm oral rejimlerin anahtar
komponenti olarak kombinasyon tedavileri içinde yer alır.
NS5B RNA Bağımlı RNA Polimeraz İnhibitörleri
Viral replikasyonda NS5B proteinin rolü çok önemlidir. Nükleozid ve nonnük-
leozid NS5B inhibitörleri olarak iki sınıf NS5B inhibitörü geliştirilmiştir. Nükle-
ozid inhibitörleri aktif alana bağlanırlar ve yeni oluşmaya başlayan RNA sar-
malının elongasyonunu sonlandırırlar. Aktif alandaki aminoasit değişiklikleri
viral replikasyonun sonlanması bakımından son derece önemli etkiye sahip
olduğundan, bu ajanların direnç bariyeri yüksektir. Ayrıca HCV genotiplerinin
hepsinde aktif alanın yüksek düzeyde korunmuş olma özelliği, nükleozid in-
hibitörlerine pangenotipik aktivite sağlar. Çeşitli NS5B nükleozid inhibitörle-
rinin yüksek düzeydeki toksisiteleri nedeniyle geliştirilmeleri durdurulmuştur,
ancak bazılarının daha tolere edilebilir olduğu kanıtlanmıştır. İki grup polime-
raz inhibitörü vardır: nükleozid/nükleotid analogları (NPİ’ler) ve nonnükleozid
analoglar (NNPİ). NS5B’nin non-nükleozid inhibitörleri allosterik olarak aktif
alan dışındaki diğer alanlara bağlanır ve yeni oluşan RNA zincirinin uzaması
için gereken yapısal değişiklikleri yapacak enzimin işlevini önlerler. Bu etki-
leşimin yapısı nedeniyle, non-nükleozid NS5B inhibitörleri, nükleozid NS5B
inhibitörlerinden daha az güçlüdür ve direnç gelişimine daha duyarlıdır.
Nükleot(s)id Polimeraz İnhibitörleri
NPİ’ler, nükleozid trifosfata fosforilasyon yoluyla hepatosit içinde aktive edi-
lirler. Viral genomun RNA replikasyonu sırasındaki zincir oluşumunu bloke
ederler. Bu sınıftaki DEA’lar altı genotipe karşı da orta – yüksek aktiviteye
Kronik HCV Enfeksiyonunda Yeni İlaçlar
